آسیب شناسی (پاتولوژی)

 مقدمه

آسیب شناسی (pathology) علم مطالعه بیماری ها است و پلی بین علوم پایه و علوم بالینی محسوب می شود.

علم آسیب شناسی شامل: ۱- اتیولوژی – بررسی عامل ایجادکننده، ۲- پاتوژنز – مکانیسم های ایجادکننده علائم بیماری، و ۳- مورفولوژی – تغییرات نمای ظاهری و میکروسکوپی سلول ها و بافتها است که از روش های مولکولی، میکروبیولوژیک، و ایمنولوژیک نیز برای فهم بهتر تغییرات ایجاد شده استفاده میشود.

هدف آسیب شناسی رسیدن به تشخیص و هدایت درمان است.

علم آسیب شناسی شامل دو قسمت عمومی و اختصاصی  است: آسیب شناسی عمومی شامل  بررسی پاسخ های بنیادی سلول ها و بافت ها به محرکهای مرضی که در اندامهای مختلف بدن مشترک است و آسیب شناسی اختصاصی شامل بررسی پاسخ های ویژه و فرآیند های مرضی اختصاصی در اندام های خاص می باشد.

 

آزار سلولی در چه شرایطی اتفاق می افتد؟

هومئوستاز به مفهوم حفظ متغیرهای فیزیولوژیک داخل و خارج سلول در یک محدوده باریک است، که این امر واضحاً لازمه زندگی است. بنابراین سلول ها قادرند ساختمان و عملکرد خود را برای تطابق با نیاز های خود و استرس های فیزیولوژیک یا پاتولوژیک بیرونی تغییر دهند، که این فرآیند تطابق یا سازگاری نامیده می شود.  پاسخ های تطابقی اصلی سلولی شامل  آتروفی، هیپرتروفی، هیپرپلازی، و متاپلازی است.

یک مثال پاسخ تطابقی در میوکارد، هیپرتروفی است که می تواند در اثر هیپرتانسیون و تنگی دریچه قلبی آئورت دیده شود و مثال دیگر می تواند آتروفی میوکارد در گرسنگی طولانی مدت و کاشکسی باشد.

در صورت اشباع قابلیت سازگاری سلولها آزار سلولی اتفاق می افتد: این آزار تا حد خاصی برگشت پذیر است، ولی در استرس های شدید و مداوم آزار غیرقابل برگشت شده و منجر به مرگ سلولی می شود.

مثال آسیب سلولی برگشت پذیر در میوکارد، انسداد ناکامل (تنگی) رگ کرونر و یا مراحل اولیه انسداد کامل است که در این دو حالت در صورت رفع انسداد و برقراری مجدد جریان خون امکان برگشت کامل عملکرد و ساختمان سلول ها به حالت طبیعی وجود خواهد داشت. نمونه آسیب برگشت ناپذیر نیز انسداد کامل یا انسداد ناکامل طولانی مدت رگ کرونرمی باشد.

در آسیب برگشت پذیر، مورفولوژی سلول بسیار شبیه طبیعی است، اما ازبین رفتن موقت قدرت انقباضی سلول های قلبی نیز، خود می تواند اثرات بالقوه کشنده برای بیمار داشته باشد. دو الگوی اصلی مرگ سلولی شامل نکروز و آپوتوزیس است. نکروز (necrosis) در اثرعلل مختلف پاتولوژیک مثل قطع خونرسانی ومواجهه با سموم دیده میشود، با تورم سلول، دناتره شده پروتئین ها، و تخریب ساختمان سلول مشخص می شود، و با اختلال عملکرد قابل توجه بافت اطراف همراه است و آپوتوزیس (apoptosis) یک خودکشی برنامه ریزی شده توسط خود سلول است، و توسط علل فیزیولوژیک و پاتولوژیک ایجاد می شود. در آپوتوزیس برداشته شدن سلول مرده بدون اختلال در بافت اطراف است.

 

میوکارد نشان داده شده است. ضخامت دیواره بطن چپ در حال طبیعی cm1.5-1 است، در حالی که در تصویر بالایی در اثر هیپرتروفی به بیش از ۲cm افزایش یافته است. ناحیه رنگ پریده در شکل پایینی سمت چپ، کمبود آنزیم های سلول در اثر

نشت آنها بدنبال مرگ سلول را نشان میدهد.

علل آزار سلولی

قسمت اعظم علل آزار سلولی را می توان در گروههای اصلی زیر قرار داد: محرومیت از اکسیژن، عوامل شیمیایی، عوامل عفونی، واکنش ایمنولوژیک، نقص ژنتیک، عدم توازن تغذیه ای، عوامل فیزیکی، و پیری

 محرومیت از اکسیژن: هیپوکسی تنفس اکسیداتیو هوازی سلولی را مختل  می سازد. علل هیپوکسی شامل ایسکمی، پنومونی، و کاهش ظرفیت حمل اکسیژن خون مثل مسمومیت CO می باشد.

عوامل شیمیایی: هر ماده شیمیایی می تواند باعث آزار شود، که این شامل عوامل بیخطر (مثل گلوکز، نمک، و اکسیژن)، سموم ، و مواد بالقوه سمی (مانند آلاینده ها، حشره کش ها، CO، و داروها) می باشد.

عوامل عفونی: ویروس، ریکتزیا، باکتری، قارچ، تک یاخته، کرمها.

واکنش ایمنولوژیک: آزار ناشی واکنش ایمنی ممکن است بطور عمدی و هدفمند باشد، یعنی پاسخ ایمنی برعلیه بافت میزبان ایجاد شده  است (خودایمنی)، و یا اینکه بطور تصادفی صرفاً در حین واکنش به یک آنتی ژن دیگر بوجود آید (آنافیلاکسی).

نقص ژنتیک: از تغییر یک امینواسید تا مالفورماسیون های واضح متفاوت است.

عدم توازن تغذیه ای: کمبودهای تغذیه ای مثل ویتامین ها، و نیز تغذیه اضافی مثل چاقی، یا مصرف اضافی مواد خاص مثل چربی های حیوانی که منشأ بیماری های مهمی هستند.

عوامل فیزیکی: تروما، دما، پرتوتابی، الکتریسیته، فشار.

پیری: دژنراسیون، نقص ترمیم، و کاهش توانایی تکثیر و ترمیم.

  چند اصل کلی در مورد مکانیسم های آزار سلولی

عوامل تعیین کننده اثر نهایی یک استرس شامل موارد زیرهستندو و پاسخ سلول به ماهیت استرس، مدت و شدت استرس، حساسیت سلول، درجه تمایز سلول، میزان خونرسانی سلول، و وضعیت تغذیه ای سلول بستگی دارد. مثلاً آشکار است که مقادیر بیشتر یک توکسین یا مدت طولانی تر ایسکمی تأثیری متفاوت از مقادیر کمتر و مدت کوتاهتر خواهد داشت.

بعلاوه نتیجه اثر هر محرک در سلول، به نوع سلول، وضعیت تغذیه ای و هورمونی، قابلیت سازگاری، و ژنتیک آن سلول بستگی دارد. به عنوام مثال می توان به تفاوت عضله اسکلتی، عضله قلبی، و هپاتوسیت، و پلی مورفیسم آنزیمی اشاره نمود که تفاوت های فردی را در قابلیت کاتابولیسم مواد مختلف ایجاد می کند.

سیستم های بسیار آسیب پذیر درسلول شامل چهار مورد زیر می باشند: ۱- تمامیت غشاء  ۲- تولید ATP  ۳- پروتئین سازی  و ۴- تمامیت ژنوم. این چهار سیستم معمولاً نقطه شروع آسیب در سلول ها هستند ولی البته ارتباط تنگاتنگ اجزای ساختمانی و بیوشیمیایی سلول موجب پیدایش سریع اثرات ثانوی هم می شود. بطور مثال در مسمومیت با سیانید کمبود تولید انرژی نقطه اول اثر است، ولی بلافاصله منجر به بهم خوردن توازن اسمزی و پاره شدن سلول می شود.

لازم به ذکر است که عملکرد سلول بسیار زودتر از مرگ اتفاق آسیب می بیند و تغییرات مورفولوژیک بسیار دیرتر از ایندو است، مثلاً در میوکارد پس از قطع خون رسانی، فقدان انقباض در ۲-۱ دقیقه اتفاق می افتد و مرگ سلول در  ۳۰-۲۰ فرا می رسد؛ اما تغییرات فوق ساختاری مرگ در ۳-۲ ساعت، و تغییرات میکروسکوپ نوری مرگ سلول در ۱۲-۶ ساعت دیده می شود.

مکانیسم های عمومی آزار سلولی

مکانیسم ها ندرتاً کاملاً مشخص هستند، مثل سیانید که آنزیم سیتوکروم اکسیداز و تنفس هوازی را مختل می کند، ولی اکثراً نمی توان مکانیسم دقیق آزار سلول را تعیین نمود. با این حال شش مکانیسم معمول در اینجا ذکر می شود: کاهش ATP که همه فعالیت های سلول به آن وابسته است؛ محرومیت از اکسیژن. که موجب کاهش ATP میشود؛ تولیدگونه های واکنش دهنده اکسیژن و تخریب اجزاء سلول؛ ازدست رفتن هومئوستاز کلسیم و فعال شدن آنزیم ها؛ نقائص نفوذپذیری غشاء به طورمستقیم یا غیرمستقیم؛ و آسیب میتوکندری که یکی از اهداف نهایی آزار محسوب می شود.

بررسی تغییرات سلولی در چندنوع از آزار سلولی

در زیر بترتیب تغییرات سلولی ایجاد شده در آزار ایسکمیک و هیپوکسیک، آزار ناشی از خونرسانی مجدد، آزار ناشی از ریشه آزاد، و آزار شیمیایی بررسی می کنیم.

 

آزار ناشی از ایسکمی و هیپوکسی: در هیپوکسی، گلیکولیز بیهوازی انرژی را تأمین می کند. ایسکمی به مفهوم کاهش خونرسانی موضعی است و عواقب آن از هیپوکسی خالص عمیقتر است، زیرا علاوه بر محرومیت از اکسیژن، نرسیدن سوبستراهای گلیکولیز، و تجمع متابولیت های دفعی هم وجود دارد.

یکی از نتایج کاهش تولید ATP کاهش فعالیت پمپ سدیم است که با تجمع سدیم در داخل سلول موجب تورم می شود. افزایش گلیکولیزبیهوازی بتدریج تخلیه گلیکوژن وافت PH (اسیدی شدن) داخل سلول را به دنبال خواهد داشت. کاهش سنتز پروتئین در RER از نتایج دیگر هیپوکسمی است.

آزار ناشی از خونرسانی مجدد: در خون رسانی مجدد سلول در معرض غلظت بالای کلسیم قرار گرفته، و ورود کلسیم به داخل سیتوسول اتفاق می افتد که موجب تقویت التهاب موضعی، تخریب غشاء سلول، و تغییرنفوذپذیری غشای میتوکندری می گردد. از طرف دیگر احیای ناقص اکسیژن در میتوکندری های آزرده، تولید گونه های واکنش دهنده اکسیژن را سبب می شود.

موارد آسیب ناشی از ریشه آزاد آشکارا زیاد و متنوع بوده و شامل آزار شیمیایی، پرتوتابی، مسمومیت با اکسیژن، پیری سلولی، آسیب ناشی از التهاب، باکتری کشی در لکوسیت ها، و تخریب تومور توسط تومورها می باشند.

ریشه های آزاد  (free radicals) با داشتن الکترون منفرد جفت نشده در آخرین لایه مدار خارجی مشخص می شوند. آنها فوق العاده ناپایداربوده و با حمله حریصانه به تمام مولکولها موجب تولید واکنش های اتوکاتالیتیک میشوند.

تولید ریشه های آزاد بیشتر در سه حالت دیده می شود. این عوامل می توانند در واکنش های اکسیداسیون-احیاء توسط اکسیدازهای مختلف و با کمک یون های آهن و مس تولید شوند؛ پرتوهای یونیزه کننده با تأثیر بر روی مولکول های مختلف سلول، می توانند ریشه های آزاد را به وجود آورند؛ و متابولیسم برخی مواد شیمیایی مثل تتراکلریدکربن نیز سبب پدید آمدن انواعی از ریشه های آزاد می گردد.

مکانیسم های آسیب توسط ریشه های آزاد عمدتاً شامل چهار مورد زیر است: آسیب غشاهای سلولی در اثر پراکسیداسیون چربی، قطعه قطعه شدن DNA، که موجب آسیب سلول و یا تغییرشکل بدخیمی می شود، و ایجاد اتصالات عرضی در پروتئین ها، وقطعه قطعه شدن پپتیدها.

برخی آنزیم ها، گلوتاتیون، عوامل آنتی اکسیدان، و پروتئین های خاص، کار مقابله با ریشه های آزاد را بر عهده دارند. سوپراکسیددیسموتاز یون سوپراکسید را به H2O2 بدل می کند و کاتالاز H2O2 را به آب تبدیل می کند. گلوتاتیون ریشه OH را به آب تبدیل می کند. آنتی اکسیدان ها از تشکیل ریشه های آزاد ممانعت کرده یا سریعاً ریشه های آزاد موجود را جمع آوری می نمایند. برخی پروتئین های خاص با جمع آوری آهن و مس یونیزه و ذخیره سازی آنها در داخل سلول ها و یا انتقال آن در پلاسما مانع از اعمال اثر آنها در تولید ریشه های آزاد می شوند.

آزار شیمیایی می تواند ناشی از سمیت مستقیم برخی مواد شیمیایی باشد و یا برخی مواد با تبدیل به متابولیت های سمی سبب آزار گردند.

سمیت مستقیم می تواند به علت اتصال مستقیم کووالانسی مواد شیمیایی به پروتئین ها و لیپیدها باشد. مثلاً جیوه به گروه سولفیدریل پروتئین های غشاء وصل می شود و با مهارانتقال فعال و افزایش نفوذپذیری غشاء اثر سوء خود را ایجاد می کند. بسیاری از داروهای ضدسرطان و آنتی بیوتیک ها اثر سمی مستقیم روی سلول ها دارند. واضح است که بیشترین آسیب در این حالت در سلول مصرف کننده، یا جذب، تغلیظ، و یا ترشح کننده آن ماده ایجاد می شود.

تبدیل مواد شیمیایی به متابولیت های سمی معمولاً عمدتاً توسط اکسیدازهای P-450 با عمل مختلط در شبکه اندوپلاسمی صاف سلول های کبدی انجام می گیرد، مثل تتراکلریدکربن (CCl4) و استامینوفن.

در آزار شیمیایی ناشی از تتراکلریدکربن، تورم شبکه اندوپلاسمی صاف (SER)، جداشدن ریبوزوم ها از شبکه اندوپلاسمی خشن (RER)، کاهش ساخت پروتئین ها، آسیب میتوکندری، و کاهش تولید ATP دیده می شود. کمبود ATP می تواند سبب تورم سلول شود. کاهش تشکیل آپوپروتئین ها از علل ایجاد کبدچرب است.

سازگاری سلول در برابر آزار

سازگاری های سلولی به دو شکل فیزیولوژیک و پاتولوژیک دیده می شود. سازگاری فیزیولوژیک در پاسخ به تحریکات طبیعی ایچاد می شود. بزرگی پستان و ترشح شیر توسط آن از نمونه های سازگاری فیزیولوژیک است. سازگاری پاتولوژیک در پاسخ به عوامل مرضی و برای تغییر محیط اطراف و فرار از آسیب به وجود می آید. سازگاری می تواند در رشد و تمایز سلول، در سطح سلول، یا در سطح زیرسلولی رخ دهد.

انواع تغییرات سازگاری در رشد وتمایزسلول

آتروفی، هیپرتروفی، هیپرپلازی، و متاپلازی از تغییرات سازگاری در رشد وتمایزسلول هستند.

آتروفی: کوچک شدن اندازه سلول به علت ازدست رفتن مواد و محتویات سلول که می تواند با کوچک شدن بافت و عضو همراه باشد. آتروفی سبب کاهش عملکرد سلول می شود تا نقطه ای که تعادل جدیدی به وجود آید. در مقابل آتروفی باید به مرگ آپوتوزی اشاره نمود که از مکانیسم مشابهی بهره می گیرد. آتروفی دارای انواع فیزیولوژیک و پاتولوژیک است. علل آتروفی شامل کاهش بارکاری، ازدست رفتن عصب دهی، افت جریان خون، تغذیه ناکافی، ازدست رفتن تحریک  اندوکرین، و پیری می باشد.

هورمونهایی مثل انسولین، TSH، و گلوکوکورتیکوئیدها ازعوامل مؤثر در آتروفی هستند. بهم خوردن توازن بین سنتز و تجزیه می تواند در اثر کاهش سنتز یا افزایش کاتابولیسم، آتروفی را ایجاد نماید.

سیستم های پروتئولیزی سلول دو نوع هستند: لیزوزوم ها به واکوئل های حاصل از اندوسیتوز از خارج سلول و واکوئل های اتوفاژی متشکل از اندامک های پیر متصل شده و تخریب و تجزیه محتویات آنها را انجام می دهند. دومین سیستم شامل مسیر یوبیکویتین-پروتئازوم است. اتصال برخی پروتئین های سلولی به یوبیکویتین، سبب تجزیه آنها در داخل یک مجموعه پروتئولیزی بنام پروتئازوم می شود. مسیر پروتئازوم در کاشکسی و تنظیم مولکولهای فعالیت سلول نقش مهمی دارد.

هیپرتروفی: افزایش اندازه سلول ها و افزایش اندازه اندام بدون پیدایش سلول جدید هیپرتروفی نامیده می شود. هیپرتروفی با سنتز پروتئین های بیشتر در هر سلول همراه است که ناشی از فعال شدن برخی ژنها می باشد. هیپرتروفی سلول های عضلانی با افزایش ساخت میوفیلامان های انقباضی همراه است.

علل هیپرتروفی شامل علتهای فیزیولوژیک و پاتولوژیک است. محرک های مکانیکی مثل افزایش بار عملکردی و محرک های تروفیک مثل تحریک هورمونی یا عصبی می تواند سبب هیپرتروفی شود. بزرگی عضلات ورزشکاران با تمرین های عضلانی و بزرگی رحم در بارداری نمونه هایی از هیپرتروفی فیزیولوژیک است. از سوی دیگر، بزرگی قلب در هیپرتانسیون و تنگی دریچه آئورت مثالهایی از هیپرتروفی پاتولوژیک است.

معمولاً هیپرتروفی دارای یک حد نهایی است، یعنی بزرگی توده عضلانی قلب بیشتر از یک حدخاص، ممکن است کمکی به جبران  بار اضافی نکند. بیشتر از این حد، تغییرات قهقرایی (پسرفت) بصورت تخریب سلول دیده می شود، که علت های احتمالی آن شامل محدودیت رگهای خونی، محدودیت میتوکندریها، و یا محدودیت ماشین بیوسنتز سلول است.

 

هیپرپلازی: هیپرپلازی به معنی افزایش تعداد سلول ها در یک اندام یا بافت است. هیپرپلازی معمولاً همراه با هیپرتروفی و با واسطه همان محرکها می باشد. هیپرپلازی نیز به دو نوع فیزیولوژیک و پاتولوژیک تقسیم می شود.

هیپرپلازی فیزیولوژیک هورمونی به عنوان مثال در غدد پستانی در جریان بلوغ و بارداری دیده می شود یا بصورت ماهانه در اندومتر پس از هر دوره قاعدگی به وجود می آید. همچنین هیپرپلازی فیزیولوژیک جبرانی به دنبال برداشتن قسمتی از کبد و در التیام زخم مشاهده می شود.

هیپرپلازی پاتولوژیک نیز می تواند ناشی از عوامل هورمونی یا افزایش فاکتورهای رشدی باشد. مثال این دو مورد شامل هیپرپلازی اندومتر در بهم خوردن موازنه هورمونها و زیادی استروژن و رشد زگیل پوستی یا دهانه رحم (سرویکس) در اثر عفونت پاپیلوما ویروس است.

اهمیت هیپرپلازی پاتولوژیک در آن است که این حالت نوعی رشد غیر طبیعی شبیه به سرطان است که تنها تفاوت مهم آن با سرطان آن است که عموماً هیپرپلازی تحت کنترل می ماند و با برداشتن تحریک هورمونی یا فاکتور رشد، هیپرپلازی ناپدید می شود.

اما باید دانست که هیپرپلازی زمین حاصلخیزی برای پیدایش سرطان است. افزایش خطر سرطان اندومتر در هیپرپلازی اندومتر و افزایش خطر سرطان سرویکس در زگیل سرویکس مؤید این امر است.

متاپلازی: جایگزینی یک نوع سلول بالغ توسط نوع دیگری از سلول بالغ متاپلازی نامیده می شود. در این حال، سلول هایی که در شرایط نامطلوب و در برابر استرس خاص بهتر مقاومت می کنند، جایگزین سلول های قبلی می شوند. نمونه های معمول متاپلازی شامل متاپلازی سنگفرشی اپی تلیوم تنفسی نای و برونش ها در افراد سیگاری، و  متاپلازی استوانه ای (غددی) در مری در اثر ریفلاکس است. ندرتاً متاپلازی در بافت های مزانشیمی نیز دیده می شود، که تشکیل استخوان در کانون آزار نمونه ای از این امر است.

اهمیت متاپلازی در آن است که اولاً مکانیسم های حفاظتی مهم اپی تلیوم اصلی از دست می روند و دوم آنکه تداوم همان تأثیرات ایجادکننده متاپلازی، سبب تغییر شکل سرطانی می شود که می توان به کارسینوم سلول سنگفرشی ریه در سیگاری ها، و کارسینوم غددی مری در ریفلاکس مزمن اشاره نمود.

 

انواع تغییرات سازگاری سلولی

تنظیم افزایشی یا کاهشی گیرنده ها: گیرنده های LDL با اشغال شدن سلول با کلسترول کاهش می یابند.

القاء سنتز پروتئین های جدید: تولید پروتئین های شوک-گرمایی در شرایط انواع استرس ها شروع می شود.

تغییر از تولید یک پروتئین به دیگری: در التهاب مزمن و فیبروز.

 

پاسخ های زیر سلولی به آزار

کاتابولیسم (درهم شکستن) مواد در لیزوزوم ها – القاء هیپرتروفی شبکه اندوپلاسمی صاف – تغییرات میتوکندری ها –  اختلالات اسکلت سلول – ساخت پروتئین های شوک گرمائی –  تجمعات داخل سلولی – کلسیفیکاسیون پاتولوژیک

 

کاتابولیسم در لیزوزوم ها در دو حالت هتروفاژی و اتوفاژی قابل بررسی است: هتروفاژی در فاگوسیتوز و پینوسیتوز دیده می شود. اتوفاژی در آتروفی، برداشت اندامک پیر یا آسیب دیده، و در بازآرایی سلول در تمایز مشاهده می شود. آنزیم های لیزوزومی بیشتر پروتئین ها و کربوهیدراتها را کاتابولیزه می کنند، اما گاه برخی لیپیدها هضم نشده میمانند؛ لیزوزوم حاوی بقایای هضم نشده جسم باقیمانده نامیده می شود. مثلاً رنگدانه لیپوفوشین که مواد غیرقابل هضم ناشی از پراکسیداسیون لیپیدها است و ذرات کربن و رنگدانه تلقیح شده در خالکوبی نمونه هایی از اجسام باقیمانده هستند.

 

تروفی شبکه اندوپلاسمی صاف به معنی افزایش حجم و آنزیم های شبکه اندوپلاسمی صاف است. اولین بار محققین متوجه ایجاد تحمل به اثر باربیتورات ها در استفاده طولانی مدت شدند. اما این اثر توسط استروئید ها، الکل، هیدروکربن ها، حشره کش ها، تتراکلریدکربن هم ایجاد می شود. نتایج این القاء میتواند در مورد مواد مختلف، متفاوت باشد، مثل سم زدایی، افزایش حلالیت برای تسهیل دفع از بدن، و یا ظهور قدرت آسیب رسانی بیشتر که قبلاً در مورد مسمومیت با تتراکلرید کربن گفته شد.

 

تغییرات میتوکندری ها: شامل اختلال عمل میتوکندری در آزارحاد، افزایش و کاهش تعداد میتوکندری  درهیپرتروفی وآتروفی، و مگامیتوکندری در کمبودهای تغذیه ای و کبد الکلی است. در میوپاتی میتوکندریایی، نقص متابولیسم میتوکندری، بزرگی اندازه میتوکندری ، و کریستاهای غیرطبیعی در میتوکندری ها دیده می شود.

 

اختلالات اسکلت سلول: اجزاء اسکلت سلول شامل فیلامان های اکتین و میوزین، میکروتوبول ها، و فیلامانهای حدواسط است. وظایف اسکلت سلول انتقال اندامک ها در داخل سلول، بیگانه خواری، حرکت سلول، حفظ ساختار اساسی سلول، و استحکام سلول است.

اختلالات اسکلت سلول می تواند به صورت افزایش و کاهش اجزاء اسکلت باشد که در هیپرتروفی و آتروفی دیده می شود. اختلال در سازمان دهی میکروتوبول ها در سندرم کارتاژنر (سندرم مژه غیرمتحرک)، همراه با عقیمی مردان و عفونت های مزمن تنفسی است. مصرف داروی کولشی سین از نمونه دیگر عمل اسکلت است. تجمعات داخل سلولی ماده فیبریلی در بیماری های مختلف از عواقب اختلالات اسکلت سلول است.

 

پروتئین های شوک گرمائی: پروتئین های استرس اولین بار در اثر افزایش دما در لارو مگس میوه پیداشدند. بعدها معلوم شد آنها درتمام گونه ها و در پاسخ به انواع گسترده ای از استرس های فیزیکی و شیمیایی ایجاد می شوند. کار آنها مدیریت پروتئین ها در سلول است. مثلاً فرآیند ایجاد چین خوردگی در زمان ساخت پروتئین های سلولی،  جداسازی مجموعه های پروتئینی، و انتقال پروتئین ها بداخل اندامک های سلول از وظایف آنها محسوب می شود.

تغییرات پروتئین های شوک گرمائی در استرس های مختلف وارد شده به سلول دیده می شود و تطابق هایی برای سلول ایجاد می کند. به عنوان مثال، زمانی که بدنبال آزار سلول برگشت پذیر، برخی پروتئین ها دناتره می شوند یعنی چین خوردگی های طبیعی خود را از دست می دهند، افزایش در گروهی از پروتئین های استرس پیدا می شود. در این حالت، پروتئین های استرس به نام کاپرون به پروتئین دناتره شده کمک می کنند که مجدداً چین خوردگی هایی پیدا کند و عملکرد طبیعی خود را به دست آورد. در صورت موفق نبودن چین خوردگی مجدد، پروتئین دناتره شده غیرقابل بازیابی با یک پروتئین استرس بنام یوبیکویتین علامت گذاری شده و در پروتئازوم ها تخریب می شود. بنابراین پروتئین های استرس بدنبال آزارهای سلولی در سازگاری با آزار و محدودکردن آسیب حاصل نقش دارند.

 

تجمعات داخل سلولی

علل تجمعات غیرطبیعی در سلول ها در سه گروه تقسیم بندی می شود. ممکن است سرعت واکنش متابولیک برای برداشتن یک ماده ناکافی باشد؛ گاه به علت اختلال متابولیسم،  کاربسته بندی، انتقال، یا ترشح یک ماده به مقدار کافی انجام نمی شود؛ در برخی موارد هم دستگاه آنزیمی لازم برای تجزیه یک ماده برونزاد در سلولها وجود ندارد و انتقال آن به بافتهای دیگر نیز میسرنیست.

 

تغییرچربی

تغییرچربی به تجمع غیرطبیعی تری گلیسریدها در سلول های پارانشیمی گفته می شود. تغییرچربی عمدتاً در کبد، قلب، عضله اسکلتی، و کلیه دیده می شود. تغییرچربی در کبد را کبد چرب می نامند، که علل آن شامل سوءمصرف الکل، سموم، سوءتغذیه پروتئین، دیابت شیرین، چاقی، و هیپوکسی است.

متابولیسم طبیعی چربی ها در سلول کبدی: اسیدهای چرب آزاد از منشأ غذایی یا از بافت چربی به کبد وارد می شوند و به تری گلیسرید استریفیه می شوند، به کلسترول یا فسفولیپید تبدیل می شوند، و یا به اجسام کتونی اکسیده می شوند. مقادیری از تری گلیسرید ها نیز با آپوپروتئین ها متصل شده و لیپوپروتئین را می سازند که به خون ترشح می شود.

 

برخی مکانیسم های رایج ایجاد کبد چرب شامل ورود بیشتر اسیدهای چرب به علت بسیج چربی در روزه داری، مهار اکسیداسیون اسیدچرب در هیپوکسی، کاهش سنتز آپوپروتئین ها در سوءتغذیه پروتئین، و مسمومیت با تتراکلریدکربن می باشند.

مورفولوژی کبدچرب: واکوئل های روشن درون سلول های پارانشیمی ظاهر می شوند که بهم پیوسته و یک واکوئل بزرگ با فشار برهسته ایجاد میکنند. افتراق این واکوئل ها از آب و گلیکوژن به وسیله رنگ آمیزی چربی با سودان IV یا قرمز روغنی O انجام می شود. البته برای رنگ آمیزی چربی، لازم است برش های انجمادی از بافت کبد تهیه شود، چون حلال های آلی در روش معمولی آماده سازی بافت، چربی ها را ازبین می برد. رنگ آمیزی گلیکوژن هم با اسیدپریودیک-شیف (PAS) انجام می شود.

 

تجمعات داخل سلولی دیگر

تجمع کلسترول: آترواسکروز و گزانتوم ها، ماکروفاژهای کف آلود

تجمع پروتئین ها: توبول های کلیه در سندرم نفروتیک، اجسام راسل در میلوم، جسم مالوری (هیالن الکلی) در بیماری الکلی کبد، کلافه نوروفیبریلاری در بیماری آلزایمر

تجمع گلیکوژن: دیابت شیرین و گلیکوژنوزها

تجمع رنگدانه ها: آنتراکوز، لیپوفوشین، ملانین، هموزیدرین (واکنش آبی پروس)

 

کلسیفیکاسیون پاتولوژیک

کلسیفیکاسیون پاتولوژیک یا رسوب غیرطبیعی املاح کلسیم حادثه شایعی در بسیاری بیماری ها است که به دو شکل دیستروفیک و متاستاتیک دیده می شود.

کلسیفیکاسیون دیستروفیک به رسوب املاح کلسیم در بافت های مرده یا درحال مرگ اطلاق می شود. این حالت می تواند با سطح سرمی طبیعی کلسیم همراه باشد، ولی سطح سرمی بالاتر از طبیعی کلسیم نیز آن را تشدید می کند. کلسیفیکاسیون متاستاتیک به رسوب املاح کلسیم در بافت های طبیعی گفته می شود که بازتابی از هیپرکلسمی است. کلسیفیکاسیون دیستروفیک غالباً با اختلال عملکرد اندام همراه است، اما کلسیفیکاسیون متاستاتیک عموماً بدون اختلال عملکرد بافت است.

مورفولوژی کلسیفیکاسیون پاتولوژیک: در بررسی ماکروسکوپی، رسوبات زبر به صورت دانه ها و توده های سفیدرنگ، و در موارد شدید کاملاً شبیه سنگ دیده می شود. املاح کلسیم در برش های میکروسکوپی به شکل رسوب بازوفیلی دیده می شود. گاهی کلسیفیکاسیون پاتولوژیک با تشکیل استخوان نابجا همراه است.

کلسیفیکاسیون دیستروفیک در مناطق نکروز و در محل آزارسلولی قبلی دیده می شود، مثل پلاک آترواسکلروزی و دریچه های قلبی آسیب دیده یا دریچه های قلبی افراد سالمند. کلسیفیکاسیون متاستاتیک می تواند در دیواره رگهای خونی سالم و در مخاط معده در حضور هیپرکلسمی دیده شود.

علل هیپرکلسمی شامل افزایش ترشح هورمون پاراتیروئید، تخریب استخوان در تجدید سریع استخوان (بیماری پاژه)، بیحرکتی، و تومورها (میلوم، لوسمی، متاستازمنتشر)، مسمومیت با ویتامین D، سارکوئیدوز، و نارسائی کلیه (پرکاری ثانویه پاراتیروئید) است.

 مورفولوژی آسیب های برگشت پذیر ، برگشت ناپذیر و مرگ سلول

عموماً تغییر در عملکرد پیش از تغییرات مورفولوژیک اتفاق می افتد. تأخیر زمانی تغییرات مورفولوژیک بستگی به حساسیت روش مورد استفاده دارد. این تأخیر در روش هیستوشیمیایی و فوق ساختاری فقط چند دقیقه تا چندساعت است، اما در میکروسکوپ نوری ومطالعه ظاهری به چند روز می رسد.

درانفارکتوس میوکارد تغییرات فوق ساختاری در ۴۰-۲۰ دقیقه  و نشت آنزیمها به خون در ۲ ساعت دیده می شود. نشت آنزیم از سلول های آسیب دیده موجب کاهش آنزیم ها در سلول و ظاهرشدن آنها در سرم می شود. تغییرات میکروسکوپ نوری بعد از  ۱۲-۴ ساعت می تواند شروع شود.

مورفولوژی آسیب برگشت پذیر

تغییرات فوق ساختاری: با میکروسکوپ الکترونی حبابدار شدن غشاء، بهم خوردن شکل میکروپرزها، شل شدن اتصالات بین سلولی، تورم میتوکندریها با ظهور اجسام متراکم بی شکل غنی از لیپید، و اتساع شبکه اندوپلاسمی با جداشدن ریبوزوم ها دیده می شود.

تغییرات میکروسکوپ نوری عمدتاً به دو صورت تورم و تغییر چربی است. تورم سلولی که تغییر هیدروپیک یا دژنراسیون واکوئلی هم نامیده می شود، در هرنوع سلولی و در پاسخ به تمام اشکال آسیب دیده می شود. تورم سلول با ظهور واکوئل های روشن در سلول همراه است و می تواند سبب بزرگی اندام، سنگینی، و افزایش تورگور شود. تغییر چربی عمدتاً در سلولهای دخیل در متابولیسم چربی مانند هپاتوسیت ها دیده می شود.

 

مورفولوژی آسیب برگشت ناپذیر

نکروز شامل توالی خاصی از تغییرات مورفولوژیک است که پس از مرگ سلول که در یک بافت زنده اتفاق می افتد، این برخلاف بافت قرارداده شده در ماده تثبیت کننده است که علی رغم مرگ هیچ تغییرظاهری پیدا نمی کند. نکروز نتیجه دو فرآیند همزمان است: اول هضم آنزیمی شامل اتولیز و هترولیز، و دوم دناتراسیون پروتئین ها.

تغییرات میکروسکوپ نوری نکروز به صورت افزایش ائوزینوفیلی، یکنواخت شدن سیتوپلاسم، ظاهر بیدخورده به علت ظهور واکوئل ها، و تغییرات هسته ای است. تغییرات هسته شامل کاریولیز، پیکنوز، و کاریورگزیس است. در نهایت هسته  در ۲-۱ روز ناپدید می شود. منظور از افزایش ائوزینوفیلی، اتصال بیشتر اجزای سلول به رنگ اسیدی ائوزین در رنگ آمیزی معمولی (H&E) است.

الگوهای مختلف نکروز شامل نکروز انعقادی و میعانی است. در نکروز انعقادی، دناتراسیون پروتئین ها غالب بوده و حدود سلول بمدت چند هفته باقی می ماند. این نوع از نکروز مشخصه آسیب هیپوکسیک در اکثر موارد است. در نکروز میعانی، هضم آنزیمی غالب است و لاشه سلول بسرعت و به طور کامل ازبین می رود. این نوع نکروز مشخصه عفونت های باکتریائی و گاهی قارچی است. آسیب هیپوکسیک در مغز نیز بصورت میعانی است.

 

گانگرن یک اصطلاح بالینی شایع است که برای اندام های نکروزه به کار می رود. نکروز انعقادی ناشی از ایسکمی در اندام ها معمولاً گانگرن خشک نامیده می شود، و اصطلاح گانگرن مرطوب، نشان دهنده گانگرن همراه با هضم آنزیمی بعلت عفونت است.

نکروز پنیری و نکروز چربی دو الگوی خاص نکروز هستند. نکروز پنیری عمدتاً در عفونت سلی و محصور در درون حلقه ای از التهاب گرانولومی دیده می شود. نکروز چربی عمدتاً در پانکراتیت حاد و با تخریب بافت چربی در اثر رها شدن آنزیم های پانکراس ایجاد می شود.

در نکروز چربی، حدود سایه وار سلولهای چربی باقی می ماند. معمولاً نکروز چربی با کلسیفیکاسیون دیستروفیک در اثر واکنش اسید های چرب با کلسیم همراه است. این واکنش که صابونی شدن نامیده می شود، به صورت ظاهر گچ مانند در نمای ظاهری و رسوبات بازوفیلی در زیر میکروسکوپ دیده می شود. البته کلسیفیکاسیون دیستروفیک در تمام انواع نکروز در صورت عدم حذف سریع بقایای سلول دیده می شود.

 

آپوتوز: آپوتوز نوعی از مرگ سلولی است که با برنامه ریزی قبلی و فعال کردن ژن های خاص مشخص می شود. این اتفاق در فرآیند تکامل رویان در اندام زایی و پسرفت تکاملی، در پسرفت وابسته به هورمون، حذف سلول های T واکنش دهنده برعلیه خود، مرگ سلول ها توسط لنفوسیت های  T سیتوتوکسیک، و برخی آزارهای خفیف با آسیب غیرقابل ترمیم DNA رخ می دهد. آپوتوز در پسرفت وابسته به هورمون، شامل موارد فیزیولوژیک مثل اندومتر درسیکل قاعدگی، و پستان (ازشیر گرفتن) و موارد پاتولوژیک مثل کوچک شدن پروستات در عقیم سازی است.

آپوتوز با قطعه قطعه شدن DNA در اثر فعال شدن اندونوکلئازها مشخص می شود. قطعه قطعه شدن سلول و فاگوسیتوز سریع بقایای سلول اتفاق می افتد. فقدان التهاب قابل توجه است و از نظر مطالعه بافت شناسی، آپوتوز تغییرات مشخصی در بافت مورد نظر ایجاد نمی کند.

پیری سلولی

پیری سلول با کاهش در عملکردهای مختلف سلول مثل فسفریلاسیون اکسیداتیو، سنتز پروتئین های ساختمانی، آنزیمی، و گیرنده ها، کاهش جذب مواد مغذی، و کاهش ظرفیت ترمیم آسیب DNA همراه است.

تغییرات مورفولوژیک سلول درپیری شامل نامنظم شدن هسته، میتوکندری ها، و دستگاه گلژی، کاهش شبکه اندوپلاسمی، تجمع پیشرونده رنگدانه لیپوفوشین، تجمع پروتئین های دارای چین خوردگی غیرطبیعی و محصولات گلیکوزیلاسیون پیشرفته است.

دو فرضیه رایج برای توجیه علت پیری مطرح شده است. در فرضیه پیری ذاتی سلول، محدودیت توانایی تقسیم سلول ها ی فیبروبلاست به کوتاهی تلومری کروموزوم ها و فعالیت ژنهای ساعتی مربوط دانسته شده است. فرضیه پیری فرسایشی، اثر محرک های خارجی مثل تجمع تدریجی و فزاینده آزارهای کمتر از حد کشنده را در طول زمان اصلی ترین عامل پیری می داند. مثلاً آسیب ریشه های آزاد می تواند چنین نقشی را ایفاء نماید.

التهاب حاد و مزمن

 درطول زندگی یک موجود زنده، موارد بسیاری از آسیب بافتی پیش می آید، که می تواند از نوع فیزیکی، شیمیایی، یا عفونی باشد. التهاب یا آماسبه صورت یک پاسخ حفاظتی در بافت ها تعریف می شود که با رقیق سازی، تخریب، خنثی سازی، و یا جداسازی عامل آسیب رسان مبارزه و مقابله با آن را انجام می دهد. التهاب رابطه تنگاتنگی با واکنش دیگری به نام ترمیم دارد که شامل جایگزینی بافت آسیب دیده با تکثیر سلولها (بازسازی یا رژنراسیون)، رشد بافت همبندی و تشکیل بافت جوشگاه یا اِسکار، یا ترکیبی از آن دو روند می باشد و موضوع فصل دوم این جزوه است.

علتهای التهاب بسیارمتنوع بوده، شامل ترومای فیزیکی (سوختگی، تشعشع، وضربه)، عوامل شیمیایی (مواد خورنده، اسیدها، و سموم)، عوامل عفونی (ویروس، باکتری، قارچ، و پروتوزوئر)، واکنشهای ایمنی (مجموعه آنتی ژن-آنتی بادی) می باشد که اغلب آسیب بافتی ایجاد شده نیز آن را تشدید می کند.

آشکار است که التهاب و ترمیم عموماً نقش مثبتی داشته، با حذف علت اولیه آسیب و برداشتن بخشهای تخریب شده بافت و پاکسازی آنها به التیام زخم ها منجر می شوند ولی بطوربالقوه می توانند آسیب های قابل توجهی نیز بوجود آورند. چهار گروه از این گونه موارد مضرّ در اینجا معرفی شده است:

۱– نیش حشرات و واکنش داروئی نمونه هایی از واکنش های ناخواسته در برابر عوامل بیرونی هستند، زیرا اثرات واکنش بدن بدتر از آثار سوء خود این عوامل می باشد.

۲– در آترواسکلروز تجمع لیپیدها در سطح داخلی شریانها موجب التهاب شده و در نهایت با محدودیت جریان خون، بیشترین مرگ و میر انسانی را در میان تمامی علل، به خود اختصاص می دهد.

۳– بیماری آرتریت روماتوئید با تحریک آنتی ژن ناشناخته ای، روند ترمیم را شروع می کند که با تکثیر بافت همبندی فراوان در داخل و اطراف مفصل به بی حرکتی دائمی مفصل منتهی می شود.

۴– پیدایش نوارهای فیبروز در صفاق و پریکارد می تواند به دنبال التهاب های عفونی دیده شود که عوارض سوئی نظیر انسداد روده و محدودیت حرکات قلبی ایجاد می نماید.

اجزای شرکت کننده در التهاب، شامل سلولهای گردش خون، پروتئین های پلاسما، سلولهای دیواره عروق، سلول های بافت همبند، و ماتریکس خارج سلولی بافت همبندی هستند (تصویر ۱-۱).

 سلول های بافت همبند، و ماتریکس خارج سلولی بافت همبندی

سلولهای گردش خون شامل لکوسیت های دارای هسته چندشکلی (PMN) یا نوتروفیل ها، به همراه ائوزینوفیل ها، بازوفیل ها، لنفوسیت ها، منوسیت ها، و پلاکت ها می باشند. پروتئین های پلاسمایی گردش خون

مشتمل بر عوامل انعقادی، کینینوژن ها، و مکمل (کمپلمان) هستند. از سلول های دیواره رگها، می توان به سلول های اندوتلیال و سلول های عضلانی صاف اشاره کرد. انواع سلول های بافت همبند نظیر ماست سل ها (ماستوسیت ها)، ماکروفاژها، لنفوسیت ها، و فیبروبلاست ها در التهاب دخالت دارند. اجزای ماتریکس خارج سلولی بافت همبندی نیز شامل پروتئین های رشته ای ساختمانی، پروتئوگلیکانهای تشکیل دهنده ژل، و گلیکوپروتئین های چسبنده از عناصر شرکت کننده در التهاب هستند.

التهاب مجموعه پیچیده ای از حوادث بسیار هماهنگ رگی و سلولی است که پس از ورود محرک اولیه، با رهاسازی میانجی (واسطه)[۵] های محلول از پلاسما و سلول ها اتفاق می اُفتد. این مواد شیمیایی همزمان با هم یا متوالی تأثیرکرده و شدت پاسخ را تشدید و آنرا کامل تر می کنند یا در برخی موارد کنترل کننده و تنظیم کننده پاسخ می باشند.

خاتمه یافتن التهاب نیز علاوه بر برداشته شدن عامل محرک آسیب رسان، مستلزم اتمام اثر میانجی های التهابی  هم می باشد که این امر با پراکنده شدن، کاتابولیزه شدن، یا مهار این مواد اتفاق می اُفتد.

التهاب به دو شکل کلاسیک حاد و مزمن تقسیم می شود. التهاب حاد مدت نسبتاً کوتاه داشته و با اگزوداسیون (خروج) مایع و پروتئین های پلاسمایی، و تجمع لکوسیتی، عمدتاً نوتروفیلی مشخص می شود (تصویر ۲-۱). التهاب مزمن مدت طولانی تر دارد و مشخصه آن ورود لنفوسیت ها، ماکروفاژها، و در موارد طول کشیده پلاسماسل ها می باشد. همچنین به دنبال تخریب بافتی، نشانه های ترمیم شامل رژنراسیون، تکثیر رگی، و فیبروز نیز دیده می شود. البته باید دانست التهاب های حاد و مزمن غالباً همپوشانی داشته و عوامل بسیاری بر سیر و نمای بافت شناختی التهاب مؤثر هستند.

التهاب حاد

التهاب حاد یک پاسخ فوری و زودرس به آسیب است که برای رساندن لکوسیت ها به محل آسیب طراحی شده است. سپس لکوسیت ها دو اقدام اساسی انجام می دهند: پاکسازی باکتری ها و عوامل عفونی دیگر و تخریب و تجزیه بافت های نکروزه (مرده). حوادث اصلی واقع شده در التهاب حاد را می توان به دو بخش اساسی تغییرات رگی و حوادث سلولی تقسیم نمود.

تغییرات رگی شامل در قطر عروق به صورت گشادی رگی و افزایش جریان خون موضعی، و در ساختمان عروق به شکل افزایش نفوذپذیری می باشند. منظور از حوادث سلولی، مهاجرت لکوسیت ها و تجمع آنها در کانون آسیب است. تمام این حوادث با رهاسازی موضعی میانجی های شیمیایی کنترل می شود و پیش می رود.

 

نشانه های کلاسیک التهاب حاد موضعی شامل پنج مورد Calor  (گرمی)، Rubor  (قرمزی)، Tumor  (تورم)، Dolor  (درد)، و از دست رفتن عملکرد بافت می باشند که چهار مورد اول قرنها پیش توسط دانشمندی به نام سلسوس شرح داده شده است. سه ویژگی اول نتیجه مستقیم تغییرات رگی هستند و دو علامت بعدی ناشی از میانجی ها و آسیب باواسطه لکوسیت ها است.

 تغییرات رگی

تغییرات رگی بسیار سریع شروع می شوند. اولین تغییر رگی، یک تنگی رگی اولیه می باشد که ناثابت و موقتی است و منجر به یک کاهش گذرا در میزان جریان خون می شود. اما مهمترین تغییر، گشادی آرتریول ها و باز شدن بستر های مویرگی جدید است که افزایش مشخص میزان جریان خون را سبب می گردد (تصویر ۳-۱). در ادامه این واکنش، افزایش نفوذپذیری رگی، موجب خروج مایع ازرگها، تغلیظ شدید خون و افزایش ویسکوزیته[۶] آن می شود که منجر به کند شدن جریان خون، و رکود می گردد. در این مرحله رگهای کوچک گشاد شده فراوانی در بافت دیده می شود که انباشته از گلبول های قرمز می باشند. در نتیجه ی رکود، لکوسیت ها از جریان خون مرکزی جداشده و حاشیه نشینی اتفاق می افتد.

خروج مایع از رگها در التهاب حاد می تواند به دو صورت ترانسودا و اگزودا باشد. ترانسودا مایع صاف شده حاصل از پلاسما است و پروتئین کمی دارد. ترانسودا فقط در مراحل اولیه التهاب، در اثر افزایش جریان خون و افزایش فشار هیدروستاتیک داخل رگی ایجاد می شود. اگزودا مایع غنی از پروتئین و حتی سلول است که در مراحل بعدی، در اثر افزایش نفوذپذیری رگی ظاهر می شود.

نتیجه افزایش نفوذپذیری رگی و خروج پروتئین ها از خون، کاهش فشار انکوتیک داخل رگی و افزایش فشار اسمزی مایع بینابینی است که هر دوی اینها منجر به ادم (خیز) میشوند.

 

مکانیسم های افزایش نفوذپذیری شامل رگی انقباض سلول اندوتلیال، آسیب مستقیم سلول اندوتلیال، آسیب سلول اندوتلیال با واسطه لکوسیت، افزایش ترانس سیتوز، و رگهای تازه تشکیل شده نشت دار است. ترانس سیتوز به معنی عبور از مسیر وزیکولی داخل سلول است.

تفاوتهای زیادی بین این مکانیسم ها از نظر سرعت ایجاد، پایداری، و رگهای تحت تأثیر قرار گرفته وجود دارد. مثلاً انقباض سلول های اندوتلیال روندی فوری و گذرا است که در اثر میانجی هایی چون هیستامین، برادی کینین، و لکوترین ها ایجاد می شود و عمدتاً در وریدچه های کوچک بعد مویرگی دیده می شود. درحالی که در آسیب سلول اندوتلیال، افزایش نفوذپذیری در تمام سطوح عروق ریز اتفاق می افتد و چند روز طول می کشد. این مکانیسم ها قابل تفکیک هستند، ولی ممکن است در یک مورد خاص مثل سوختگی با هم مشارکت و همراهی داشته باشند.

 

وقایع سلولی

وقایع سلولی شامل مراحل متوالی زیر هستند: حاشیه نشینی و غلتیدن، چسبیدن و مهاجرت عرضی، مهاجرت در بافت های بینابینی به سمت یک محرک خاص، و بیگانه خواری است.

باید دانست در عروق ریز بدن، بطور طبیعی جریان خون به صورت تیغه ای است، به این معنی که سلول های خون در بخش های مرکزی رگها که سرعت جریان خون بیشتر است، فراوان تر می باشند و هیچ یک از آنها در حاشیه رگ و در تماس با سلول های اندوتلیال دیواره رگ قرار نمی گیرند. در جریان تغییرات رگی همانطور که در صفحه ۴ گفته شد، افزایش نفوذپذیری و خروج مایع منجر به رکود، کند شدن جریان خون، و رانده شدن لکوسیت ها از قسمت مرکزی به قسمت محیطی ستون خون می گردد. این اتفاق حاشیه نشینی نامیده شده است که در تصویر ۶-۱ بوضوح نشان داده شده است.

در این مرحله چسبندگی های شل و موقتی بین لکوسیت ها و سلول های اندوتلیال پیدا می شوند که مانع از دور شدن دوباره آنها از دیواره رگ می شود. این نوع چسبندگی با واسطه مولکول هایی به نام سلکتینایجاد می شود. خانواده سلکتین شامل سه مولکول زیر است. سلکتین- E و سلکتین-P   روی سلول اندوتلیال واقعند و سلکتین-L روی لکوسیت قرار دارد. البته سلکتین-P برروی پلاکت هم یافت می شود که علت نامگذاری آن بوده است. مولکول مکمل سلکتین- E  و سلکتین-P  بر لکوسیت و مولکول مکمل سلکتین-L روی اندوتلیال واقع است.

جالب اینجاست که مکانیسم خاصی سبب می شود چسبندگی های شل فقط در بافت دچار التهاب ایجاد شود، زیرا در حالت معمول، در بافت های طبیعی، سلکتین-E  و سلکتین-P  روی غشاء سلول های اندوتلیال بسیار کم هستند یا اصلاً وجود ندارند. اثر سیتوکین های اینترلوکین یک (IL-1) و عامل نکروز توموری (TNF) آلفا بر سلول های اندوتلیال، موجب  ساخته شدن  سلکتین- E  می شود و بطور طبیعی سلکتین-P  در داخل سلول های اندوتلیال (اجسام ویبل-پالید) وجود دارد، که هیستامین و ترومبین موجب توزیع آن در سطح سلول می شود.

چسبندگی های شل موجب غلتیدن لکوسیت ها بر روی سلول اندوتلیال می شوند تا آن که در ادامه چسبندگی های محکم تری پدید می آیند. لکوسیت ها دارای گیرنده هایی به نام اینتگرین هستند و مکمل آنها در روی سلول اندوتلیال، از خانواده ایمنوگلوبولین  به نامهای مولکول چسبندگی بین سلولی یک (ICAM-1)  و مولکول چسبندگی رگی سلولی یک (VCAM-1) می باشند. اتصال محکم لکوسیت به سلول اندوتلیال زیرین، امکان خروج سلول را از رگ خونی فراهم می کند.

چسبندگیهای محکم هم دربافت ملتهب قوی ترهستند، چون تعداد ICAM-1 وVCAM-1 در اثر سیتوکین های IL-1 و TNF آلفا در سطح سلول اندوتلیال زیادتر می شوند و مولکول های اینتگرین نیز بعد از فعال شدن لکوسیت  توسط عوامل کموتاکتیک تغییر شکل داده، و میل ترکیبی بالایی برای اتصال به مولکول های چسبندگی اندوتلیومی کسب می کنند.

پس از اتصال محکم سلول ها، امکان مهاجرت عرضی (دیاپدز) آنها از دیواره رگ فراهم می شود. لکوسیت با اعمال فشار از محل اتصال بین سلول های اندوتلیال عبور می کند. یک مولکول چسبندگی دیگر از خانواده ایمنوگلوبولین بنام مولکول چسبندگی پلاکت سلول اندوتلیال یک (PECAM-1) بر روی سلول های اندوتلیال و لکوسیت ها وجود دارد که واسطه انجام این روند است. این مولکول مکمل خودش است. دیاپدزعمدتاً در وریدچه های عمومی و در مویرگهای ریه انجام میشود.

مهاجرت به سمت محل آسیب، در جهت شیب غلظتی (گرادیان) یک ماده شیمیایی کموتاکسی نامیده می شود. ماده شیمیایی که این توانایی را داشته باشد و شیب غلظتی آن بر حرکت هدفدار سلول موثر باشد، عامل کموتاکتیک نامیده می شود. مهمترین عوامل کموتاکتیک شامل چهار مورد زیر هستند: فرآورده های باکتریایی محلول با انتهای آمینی فرمیل متیونین، اجزای کمپلمان مثل C5a، فرآورده های متابولیسم اسید آراشیدونیک مثل LTB4، و خانواده کموکین از سیتوکین ها مثل IL-8. تمامی عوامل کموتاکتیک توانایی فعال کردن عمومی لکوسیت را نیز دارند.

 

بیگانه خواری (فاگوسیتوز)

می توان گفت اصلی ترین هدف واکنش التهابی و فراخوانی لکوسیت ها، بیگانه خواری توسط این سلول ها است. بیگانه خواری شامل چند مرحله متمایز است: شناسایی، اتصال، دربرگیری، الحاق به لیزوزوم، کشتن، و تجزیه (تصویر ۷-۱).

اولین مرحله در این روند، شناسایی ذراتی است که باید برداشته شوند. برای این منظور گروهی از پروتئین های سرمی  به نام اپسونین، بیگانه خواری را تسهیل می کنند، زیرا  لکوسیت ها گیرنده های اختصاصی برای اتصال به اپسونینها دارند. اتصال اپسونینها به سطح ذرات وآماده کردن آنها را برای بیگانه خواری اپسونیزاسیون می گویند. مهمترین اپسونین ها  IgG،  C3b،و کالکتین ها هستند. سپس گسترش پاهای کاذب لکوسیت در اطراف ذره مورد نظر منجر به در برگیری آن ذره و نهایتاً تشکیل یک واکوئل بیگانه خواری حاوی ذره فروبرده شده می گردد. الحاق واکوئل به لیزوزوم ها موجب ریخته شدن آنزیم های اسیدهیدرولاز مختلف سلول به روی میکروب شده و امکان کشتن آن را فراهم می کند.

فاگوسیتوز با یک افزایش انفجاری در متابولیسم سلول و مصرف اکسیژن همراه است، که انفجاراکسیداتیو نامیده می شود. طی این واکنش های اکسیداسیون، احیای مولکول اکسیژن موجب پیدایش تعدادی ریشه آزاد سوپراکسید می شود که بیشترین مقدار آن به کمک آنزیم NADPH اکسیدازدر مسیر هگزوزمنوفسفات تولید می شود. البته این آنزیم از دو قطعه تشکیل شده که سوار شدن آنها روی هم در غشای واکوئل بیگانه خواری اتفاق می افتد تا ریشه های آزاد فقط در داخل این واکوئل ساخته شود و خود سلول از اثرات مضرّ این عوامل حفاظت گردد.

از ریشه آزاد سوپراکسید به کمک آنزیم دیس موتاز، H2O2 ساخته می شود و H2O2 نیز به کمک یون آهن، به ریشه آزاد هیدروکسیل تبدیل  می شود. همچنین H2O2 با کمک آنزیم میلوپراکسیداز ودرحضور یون کلرید،  HOCl راتولید نماید

مکانیسم اصلی کشتن باکتری ها، تولید ریشه های آزاد مشتق از اکسیژن می باشد، ولی مسیرهای باکتری کشی غیروابسته به اکسیژن نیزبه مقدار کمتر درگلبولهای سفید وجود دارد، که شامل پروتئین باکتری کش افزایش دهنده نفوذپذیری، لیزوزیم، لاکتوفرین، پروتئین بازی اصلی، دفنسین ها، و آنزیمهای مختلف می باشند. در نهایت، میکروب های مرده توسط هیدرولازهای اسیدی لیزوزومی تجزیه می شوند.

 میانجی های شیمیایی التهاب

تمام حوادثی که در التهاب می افتد، توسط مواد شیمیایی خاصی هدایت و جهت دهی می شود و پیش می رود که میانجی های شیمیایی التهاب نامیده می شوند. انواع بسیار زیادی از میانجی های شیمیایی التهاب شناخته شده است که عموماً آنها را به نه گروه مهم تقسیم می کنند: آمین های مؤثر بر رگ ها، نوروپپتیدها، متابولیت های اسید آراشیدونیک، عامل فعال کننده پلاکتی، سیتوکین ها، اکسید نیتریک، ریشه های آزاد مشتق از اکسیژن، اجزای لیزوزومی، و پروتئازهای پلاسما.

پروتئازها های پلاسما میانجی هایی هستند که توسط کبد تولید شده، بصورت پیش سازهای غیرفعال در پلاسما حضور دارند و در موقع لزوم فعال می شوند. تمام میانجی های دیگر بصورت موضعی در محل توسط سلول ها ساخته میشوند (تصویر ۹-۱). به طوری که در این تصویر داده شده است، میانجی های تولید شده از سلول ها نیز دو نوع اند. دو گروه آمین های مؤثر بر رگ ها و اجزای لیزوزومی، از قبل تولید و ذخیره می شوند تا در زمان نیاز رها شوند، ولی بقیه مثل متابولیت های اسید آراشیدونیک، سیتوکین ها، ریشه های آزاد مشتق از اکسیژن هیچ ظرفیتی برای ذخیره سازی ندارند، و بلافاصله پس از تولید، ازاد می شوند تا عمل خود را شروع کنند.

 آمین های موثر بر رگ ها: هیستامین اصلی ترین میانجی این گروه است که توزیع گسترده ای در ماست سل های بافتی دارد. هیستامین باعث گشادی آرتریول، وافزایش نفوذپذیری رگی بعلت انقباض سلول های اندوتلیال می شود.

تصویر ۹-۱  انواع میانجی های شیمیایی التهاب

 

نوروپپتیدها مثل ماده P پروتئین های کوچکی هستند که در انتقال پیام های عصبی تقش دارند، اما همچنین سبب تنظیم تونوس رگی و تغییر نفوذپذیری عروق نیز می شوند.

متابولیت های اسید آراشیدونیک (ایکوزانوئیدها): اسید آراشیدونیک یک اسید چرب غیراشباع چندگانه ضروری در غشاء سلولها است که از منشاء اسید لینولئیک رژیم غذایی می باشد. فسفولیپازها این ماده را از غشاء سلول ها جدا کرده، و سپس بسته به نوع آنزیم هایی که هر سلول دارد، در دو مسیر سیکلواکسیژناز و لیپواکسیژناز فرآورده هایی تولید میشود. این متابولیت ها بمحض سنتز، به خارج سلول  آزاد میشوند. مسیر سیکلواکسیژناز پروستاگلاندین (PG) ها را بوجود می آورد. PG D2 فراوانترین متابولیت مسیر در ماست سل ها است. PG E2 و PG F2 توزیع گسترده ای در بافتها داشته و علاوه بر التهاب، در تنظیم اعمال فیزیولوژیک هم نقش دارند. هرسه اینها یعنی PG D2، PG E2، وPG F2 موجب گشادی رگی و ایجاد ادم می گردند. پروستاسیکلین (یا PG I2) از سلول های اندوتلیال ترشح می شود، و گشادکننده رگی و مهارکننده قوی تجمع پلاکتی است. ترومبوکسان A2 (TX A2) در پلاکت ها تولید می شود، و تنگ کننده رگی وعامل قوی تجمع پلاکتی است، یعنی اعمال آن کاملاً متضاد با PG I2 می باشد.

مسیر لیپواکسیژناز لکوترین (LT) ها را بوجود می آورد. LT B4 عامل کموتاکتیک قوی برای نوتروفیل ها است. سه لکوترین LT C4،  LT D4،  و LT E4  افزایش نفوذپذیری، تنگی رگی، و انقباض برونشی را موجب می شوند. با ورود لکوسیت ها به موضع التهاب و افزایش تعداد آنها در محل، مقداری از فرآورده های مسیر لیپواکسیژناز به لیپوکسین ها تبدیل می شود. لیپوکسین ها نقش ضدالتهابی داشته و تنظیم کننده طبیعی التهاب محسوب می شوند. آنها سبب مهار کموتاکسی و اتصال لکوسیتی شده و شدت التهاب را کنترل می کنند. لیپوکسین ها می توانند با مسیرهای بین سلولی  ساخته می شوند، یعنی یک سلول از متابولیت حدواسط سلول مجاور برای تولید ماده نهایی استفاده می کند.

عامل فعال کننده پلاکتی (PAF) یک میانجی دیگر مشتق از فسفولیپید ها است که به علت توانایی آن در تجمع و فعال سازی پلاکت ها به این نام خوانده شده است، ولی دارای اثرات التهابی بسیار وسیعی هم می باشد. عامل فعال کننده پلاکتی موجب افزایش چسبندگی لکوسیت ها به اندوتلیوم، کموتاکسی، و فعال شدن آنها می شود.

سیتوکین ها فرآورده های پلی پپتیدی هستند که در انواع مختلف سلول ها وعمدتاً لنفوسیت و ماکروفاژ تولید می شوند. سیتوکین ها در التهاب و پاسخ ایمنی ترشح می شوند و امروزه تعداد بسیار زیادی از آنها شناسایی شده است. چهار گروه مهم سیتوکین ها به شرح زیر هستند: سیتوکین های تنظیم کننده عملکرد لنفوسیت مثل IL-2، سیتوکین های تحریک کننده ماکروفاژ، مثل اینترفرون (IFN) گاما، سیتوکین های تحریک کننده التهاب مثل IL-1 و TNFآلفا، و سیتوکین های دارای فعالیت کموتاکسی به نام خانواده کموکین، مثل IL-8.

اکسید نیتروژن یک گاز محلول کوتاه اثر و یک ریشه آزاد است. اکسیدنیتروژن سبب شل کردن عضله صاف رگی، مقابله با تمام مراحل فعال شدن پلاکتی، و کاهش فراخوانی لکوسیت ها در محل التهاب می شود وهمچنین به عنوان یک ریشه آزاد عامل کشنده میکروبی نیز هست.

ریشه های آزاد مشتق از اکسیژن که قبلاً در صفحه ۶ در مورد آنها شرح داده شد، اساساً فعالیت باکتری کشی دارند، اما با ایجاد اثرات زیر در گروه میانجی ها نیز قرار گرفته اند. آنها موجب آسیب اندوتلیومی با ترومبوز و افزایش نفوذپذیری، فعال کردن پروتئازها و تخریب ماتریکس، و آزار مستقیم انواع سلولها می شوند.

اجزای لیزوزومی نیز برای تجزیه مواد بیگانه خواری شده به کار گرفته می شوند، ولی رهاشدن آنها به خارج سلول می تواند موجب تخریب بافتی گردد و نیز آنها قادرند با شکست مستقیم C3 و C5 و کینینوژن، بدون نیاز به فعال شدن مسیرهای معمول این عوامل، محصولات فعالی را از آنها تولید کنند.

پروتئازهای پلاسما شامل چهار سیستم پروتئازی با ارتباط های متقابل هستند. مثلاً عامل هاگمن فعال شده (XIIa) در آغاز فعالیت هر چهار مجموعه  شرکت می کند. آنها شامل سیستم کینین، سیستم انعقادی، فیبرینولیز، و سیستم کمپلمان (مکمل) می باشند.

سیستم کینین برادی کینین را حاصل می کند،  که موجب گشادی رگی  و افزایش نفوذپذیری می شود و درایجاد درد دخیل است.

سیستم انعقادی و فیبرینولیز علاوه بر تولید لخته و لیز آن، در ایجاد بسیاری از اثرات التهابی مشارکت دارند. قبلاً در صفحه ۵ به اثر ترومبین (عامل انعقادی II) در افزایش چسبندگی لکوسیت ها اشاره شد. پلاسمین هم که عمل اصلی آن حل کردن لخته هاست، می تواند با شکست مستقیم C3 و C5 و کینینوژن، مواد فعالی را تولید نماید.

سیستم کمپلمان (مکمل) از دوطریق اصلی و فرعی فعال می شود و محصول نهایی آن مجموعه تهاجم به غشاء است که با حفر سوراخ هایی در غشای سلولی میکروبها، سبب کشتن آنها می گردد. اما کمپلمان تعداد زیادی از میانجی های بسیار مهم در فرایند التهاب را نیز تولید میکند.

میانجی های مهم سیستم کمپلمان در التهاب: C5a و C3a موجب افزایش نفوذپذیری رگی و تحریک رهاسازی هیستامین از ماست سل ها میشوند و به همین علت آنافیلاتوکسین نامیده می شوند. C5a عامل کموتاکتیک بسیار قوی برای انواع لکوسیت ها است و موجب افزایش میل ترکیبی اینتگرین ها وچسبندگی به اندوتلیوم می شود. C3b به عنوان اپسونین عمل کرده و بیگانه خواری را تسهیل می کند.

 

جدول ۱-۱ محتمل ترین میانجی های دخیل در روندهای مختلف التهاب

حوادث

واقع شده

گشادی رگیافزایش

نفوذپذیری رگی

شیمیوتاکسیتبدردآسیب بافتی
محتملترین

میانجیها

پروستاگلاندینها

اکسیدنیتروژن

هیستامین

C3a و C5a

برادی کینین

لکوترین ها

عامل فعال کننده پلاکتی

C5a

لکوترین B4

فرآورده های باکتری

کموکین ها

IL-1

TNF آلفا

پروستاگلاندینها

پروستاگلاندینها

برادی کینین

آنزیم های لیزوزومی

ریشه های آزاد مشتق از اکسیژن

اکسید نیتروژن

 

نتایج التهاب حاد

زمانی که  عامل ایجاد کننده التهاب  ازبین برود و آسیب بافتی چندانی ایجاد نکرده باشد، و بافت نیز قادر به جایگزینی سلولهای کشته شده باشد، نمای بافت شناسی بافت طبیعی و عملکرد آن کاملاً برمی گردد که بهبودی کامل یا تحلیل گفته می شود. زهکشی لنفی بافت و ماکروفاژها، کار اصلی پاکسازی بافت را در این حالت انجام می دهند.

  اما تخریب گسترده بافت، عدم توانایی بافت برای جایگزینی سلولهای مرده، و یا رسوب فیبرین فراوان،  موجب تکثیر بافت همبندی و  تشکیل بافت اِسکار فیبروزه می شود. گاهی نیز تخریب گسترده بافت، حفره ای بوجود میآورد که پر از نوتروفیل ها، عوامل عفونی، اجزای بافتی، و لاشه های درحال تخریب، و بقایای آنها است و آبسه نامیده می شود گاهی هم با گذشت زمان و باقی ماندن عامل آسیب رسان، التهاب حاد به نوع مزمن تبدیل می شود. البته همه موارد التهاب مزمن به دنبال نوع حاد ایجاد نمیشود، و بعضاً التهاب مزمن می تواند بصورت اولیه نیز شروع شود.

 

 التهاب مزمن

التهاب مزمن واکنشی طول کشیده است،که درآن التهاب با آسیب بافتی، و ترمیم همزمان است، و دو مشخصه میکروسکوپی مهم دارد: اول حضورماکروفاژها،لنفوسیتها،و پلاسماسل ها است که سلول های التهابی تک هسته ای (یا سلول های التهابی مزمن) نامیده می شوند و دوم تکثیر رگهای جدید (آنژیوژنز) و تکثیر بافت همبندی (فیبروز). در مقابل، بطوریکه قبلاً گفته شد، سلول غالب درالتهاب حاد، نوتروفیل ها هستند که از آنها به عنوان سلولهای التهابی چند هسته ای (یا سلول های التهابی حاد) نام برده می شود.

 

علت های ایجاد التهاب مزمن

۱- عفونت ویروسی و تمام انواع عوامل عفونی داخل سلولی.

۲- عفونت های باکتریایی پابرجا مثل میکوباکتریوم سل، که قدرت آسیب زایی مستقیم کمی دارند ولی نوع خاصی از پاسخ ایمنی به نام ازدیاد حساسیت تأخیری ایجاد می کنند، که بعضاً با گرانولوم همراه است.

۳- مواجهه درازمدت باعوامل سمی، مثل اجزای لیپیدی پلاسما که باایجاد واکنش التهابی مزمن دردیواره شریانها، بیماری آترواسکلروز را بوجود می آورند.

۴- واکنش های خودایمنی نسبت به بافت های خودی، مثلاً در آرتریت روماتوئید.

التهاب گرانولومی الگوی خاصی ازالتهاب مزمن است که با تجمع ماکروفاژهای اپیتلیوئیدی مشخص میشود. سلول های اپی تلیوئید نوعی از ماکروفاژهای فعال شده اند که شکل ظاهری شبیه سلولهای سنگفرشی  پوست  پیدا میکند. تجمع سلولهای اپی تلیوئیدی، ساختمانهایی بنام گرانولوم  بوجود می آورد،  اما لنفوسیت ها،  دیوسلول ها (سلول های غول آسا)، و سلول های دیگرهم می توانند درآن وجود داشته باشند. شناسایی التهاب گرانولومی اهمیت تشخیصی فراوانی دارد، چون در موارد محدود و بعضاً مهلکی دیده می شود.

با توجه به مکانیسم تشکیل، دو نوع از گرانولوم وجود دارد: گرانولوم های نوع ایمنی و گرانولوم های غیرایمنی.

بیماری سل شاخص گرانولوم های نوع ایمنی است،  که در اثر پاسخ  با واسطه لنفوسیت به یک آنتی ژن اختصاصی بوجود می آیند. معمولاً  در بیماری سل،  گرانولوم ها دارای ناحیه نکروز مرکزی هستند، که به علت ظاهر خاص ماکروسکوپی ایجاد شده نکروز پنیری نامیده می شود.

گرانولوم های غیرایمنی در پاسخ به موادغیرقابل تجزیه با منشاء درونزاد یا برونزاد ساخته می شود و اصطلاحاً گرانولوم جسم خارجی نامیده میشوند.

 اثرات عمومی التهاب 

هر کس که دچار گلودرد چرکی  یا سرماخوردگی معمولی شده باشد، اثرات عمومی التهاب را شخصاً تجربه کرده است. به مجموع این تظاهرات، واکنش های مرحله حاد یا سندرم پاسخ التهابی سیستمیک گفته می شود.

تب مشخصترین این واکنش ها است، که بصورت افزایش دمای بدن تعریف می شود. بیحالی، بی اشتهایی، خواب آلودگی، افت فشارخون، و افزایش تجزیه پروتئین های عضلات علائم دیگر هستند.

افزایش میزان رسوب گلبول های قرمز خون که مربوط به افزایش غلظت فیبرینوژن است، یکی از آزمایش های رایج برای تشخیص اثرات عمومی التهاب می باشد. در التهاب ها غلظت برخی پروتئین های خون دراثرافزایش سنتز کبدی آنها، افزایش می یابد، که پروتئین های مرحله حاد نامیده میشوند. پروتئین های مرحله حاد شامل CRP، فیبرینوژن، آنتی پروتئازها، هاپتوگلوبین و هموپکسین و بسیاری پروتئین های دیگر هستند.

 لکوسیتوز )افزایش لکوسیت های خون( یکی دیگر از اثرات التهاب هاست. لکوسیتوز در وحله اول ناشی از تسریع رهاسازی سلول ها از مغزاستخوان است که موجب ظهور لکوسیت ها نارس در خون می شود (شیفت به چپ). زمانی که التهاب مدت بیشتری طول بکشد، افزایش تکثیر پیش ساز های لکوسیت در مغزاستخوان، موجب تأمین لکوسیت ها بیشتر می شود. در صورتی که در عفونت ها، این حالت افزایش تکثیر ایجاد نشود، یا شدت کافی نداشته باشد، لکوپنی (کاهش تعداد گلبولهای سفید) پیش می آید.

بیشتر عفونت های باکتریایی با افزایش نوتروفیل های خون (نوتروفیلی) مشخص می شوند. بیشتر عفونت های ویروسی با افزایش تعداد لنفوسیت های خون (لنفوسیتوز) همراه هستند. افزایش ائوزینوفیل ها (ائوزینوفیلی) درعفونت های انگلی و پاسخ های آلرژیک دیده می شود.

اثرات عمومی التهاب را به سیتوکین ها بویژه IL-1 ،TNF آلفا، و IL-6 مربوط می دانند، که عمدتاً توسط لکوسیت های فعال شده در پاسخ به التهاب ساخته می شوند، و اثرات وسیعی بر اعضاء و بافتهای مختلف بدن دارند.

 

تنظیم التهاب

عمدتاً از التهاب به عنوان یک واکنش مثبت و مفید برای انسان صحبت می شود، اما وجود انواع مختلف داروهای ضدالتهابی در داروخانه ها نشان می دهد که همیشه در عمل، نتیجه التهاب چنین نیست. دیدیم که ایجاد پاسخ التهابی، موجب حضور سلول های فراوانی در بافت ها، و رهاسازی انواع گسترده ای از مواد شیمیایی در خون و بافتها می شود، که می تواند اثرات بالقوه مضری بر بافت ها داشته باشد. اثرات ناخواسته بویژه در حالات التهابی مزمن و واکنش های ازدیاد حساسیت، زیربنای بسیاری از بیماری های مهم انسان هستند که در صفحه ۱ به برخی از آنها اشاره شد. بنابراین درمان این گروه از بیماری ها با کنترل التهاب میسر می شود.

 

خاتمه التهاب

در نهایت باید توجه نمود که بعد از هر واکنش التهابی حاد یا مزمن، بدن ما تلاش هایی برای التیام آسیب حاصله انجام می دهد، که فرآیند ترمیم نامیده می شود .

ترمیم بافتی

 پاسخ یک موجود به عامل آسیب رسان شامل دو روند اصلی است: التهاب که با آن مقابله نموده و از گسترش آن جلوگیری میکند و ترمیم که سعی دارد ساختمان وعملکرد بافت را به حالت طبیعی برگرداند. این دو فرآیند نشانگر پاسخ های مولکولی و سلولی متعددی هستند که بطور تدریجی در طی میلیون ها سال، در روند تکامل تجمع یافته اند. هرپاسخ جدید، با اضافه شدن به مکانیسم های قبلی، آنها را تعدیل نموده و تا حدودی بهتر کرده است. اما تکامل پدیده ای هدفمند نبوده، بلکه نتیجه مجموعه ای ازحوادث تصادفی است، بنابراین درمطالعه التهاب وترمیم، ما با مکانیسم هایی  مواجه میشویم  که نفعی ندارند، اما منجر به هیچ ضرری  نیز نمیشوند، و این امر آشکارا بر پیچیدگی های این واکنش ها افزوده است.

روند ترمیم دقیقاً از همان لحظه ای که بافت آسیب می بیند، شروع می شود. سلول های التهابی فراخوانده شده به محل التهاب، سبب تولید میانجی هایی می شوند که تکثیر برخی سلولها و ساخته شدن ماتریکس خارج سلولی را تحریک می کنند. به عبارت دیگر همان محرک هایی که در پیشبرد التهاب موثرند، روند ترمیم را نیز پیش می برند و می توان گفت بعد از آسیب یک بافت، ترمیم خیلی زود شروع می شود و با التهاب همپوشانی دارد. ایندو یک طیف را تشکیل می دهند و فقط بدلایل آموزشی، در دو فصل بطورجداگانه توصیف می شوند.

به طوری که قبلاً در صفحه ۱ گفته شد، ترمیم شامل دوفرآیند کاملاً متفاوت است که معمولاً هردو در باهم مشارکت دارند: بازسازی بافت آسیب دیده با همان نوع از سلول های پارانشیمی، و جایگزینی با بافت همبندی که منجر به تشکیل اِسکار (بافت جوشگاه) می گردد. در بخش زیر ابتدا در مورد تکثیر سلول ها بحث شده و سپس در ادامه جایگزینی با بافت همبند شرح داده خواهد شد.

ماتریکس خارج سلولی اهمیت فراوانی در روند ترمیم دارد، و تخریب آن موجب می شود امکان بازسازی بافت آسیب دیده ازبین برود؛ در این حال، فقط تکثیر بافت همبندی می تواند قابل انجام باشد. در بافت های اپی تلیالی هم، سالم بودن غشای پایه شرط بازسازی صحیح اپی تلیوم آسیب دیده است.

 

چرخه سلولی

در هر بافت تکثیرسلولی پایه تعداد سلول های بافت را ثابت نگه می دارد. به طور کلی می توان گفت سه عامل می تواند تعداد سلول های یک جمعیت سلولی را تغییر دهد: میزان تکثیر، تمایز، و میزان مرگ سلولی. آشکار است که تکثیر سلولی تعداد را زیاد کرده، و تمایز و مرگ سلولی جمعیت را کاهش می دهند. مثلاً در نئوپلاسم ها، علت اصلی بزرگ شدن توده و تجمع روزافزون سلول ها، کاهش تمایز و مرگ می باشد، اما در پدیده ترمیم عمدتاً افزایش تکثیر اتفاق می افتد.

برای افزایش تکثیر سلول ها نیز دو روش قابل تصور است، کوتاه شدن چرخه سلولی یا فاصله بین میتوزها، و القای سلول های در حال استراحت برای انجام تقسیم سلولی. دومین روش عملی تر است و در روند ترمیم به کار گرفته می شود تا سلول های جدید بیشتری ساخته شوند.

سلول های در حال تکثیر، یک سری نقاط  بازرسی و مراحل معینی را طی می کنند که چرخه سلولی نام دارد. مراحل چرخه سلولی شامل رشد قبل از سنتز یا بعد از میتوز (G1)، سنتز DNA (S)، رشد بعد از سنتز یا قبل از میتوز (G2)، و میتوز (M) است؛ اما برخی سلول ها نیز موقتاً از چرخه خارج شده و در حالت استراحت (G0) قرار می گیرند (تصویر ۲-۱). این سلول ها قادرند در صورت تحریک مناسب دوباره وارد چرخه شده و تقسیمات را ادامه دهند.

ورود سلول ها به چرخه سلولی و پیشرفت آنها در مراحل چرخه، با تغییرات غلظت و فعالیت خانواده ای از پروتئین ها به نام سیکلین ها کنترل می شود. در ابتدای هر مرحله، سیکلین مرحله ساخته می شود و با فعال کردن آنزیم های خاص خود، روندهای مربوط به آن مرحله را پیش می برد. با تجزیه سیکلین گفته شده اقدامات مذکور متوقف می شوند تا سیکلین جدید روندهای مربوط به مرحله بعد را آغاز نماید.

معمولاً در بیشتر سلول ها، توانایی تکثیر رابطه معکوس با درجه تمایز دارد، یعنی سلول های تمایزیافته تر قدرت تکثیر خود را از دست می دهند. بعلاوه توانایی تکثیر در انواع مختلف سلولی متفاوت است و سلول ها را از نظر

قدرت تکثیری و ارتباط با چرخه سلولی به سه گروه مختلف تقسیم می کنند، سلول ناپایدار، سلول پایدار (خاموش)، و سلول دائمی.

سلول های ناپایدار دائماً در حال تکثیر و مرگ هستند. آنها توانایی تکثیری نامحدود دارند، یعنی بعد از انجام هر تقسیم که سلول های غیرمیتوزی حاصل می شوند و عمل طبیعی بافت را به عهده می گیرند،  یک سلول دختری هم توانایی تقسیم را حفظ می کند و به تقسیمات ادامه می دهد. نمونه های بسیاری از سلول ناپایداردر بدن انسان وجود دارد، سلول های خونساز مغزاستخوان، سلول های سنگفرشی مطبق پوست، دهان، مری، مهبل، گردن رحم، اپی تلیوم منشوری دستگاه گوارش و رحم، اپی تلیوم ترانزیشنال مثانه و مجاری ادراری، و اپی تلیوم مجاری تمام غدد برون ریز جزء آنها هستند.

سلول های پایدار (خاموش) سطح پایینی از توانایی تکثیر دارند ولی در پاسخ به محرک ها قادرند سریعاً تقسیم شوند. پارانشیم اغلب بافت های غده ای توپرمثل کبد، کلیه، و پانکراس، و سلول های اندوتلیال، فیبروبلاست، و عضله صاف از سلول های پایدار هستند. رشته های عضله اسکلتی هم به علت وجود سلول های ریشه ای خاصی به نام سلول اقماری که در زیر غلاف اندومیزیال این رشته ها قرار دارند، جزء سلول های پایدار محسوب می شوند.

 

سلول های دائمی غیرتکثیری بوده و تمایز نهایی پیدا کرده اند. نورون های مغز و رشته های عضلانی میوکارد سلول دائمی هستند. آنها بعد از دوره جنینی دیگر تکثیر نمی شوند. در نتیجه آسیب به این بافت ها غیرقابل بازگشت است و فقط منجر به تشکیل اِسکار می شود. البته در بافت عصبی مرکزی، ترکیب اِسکار متفاوت بوده و به جای بافت همبندی، از سلول های گلیال تشکیل می شود.

 ترمیم توسط بافت همبند

در آزار بافتی شدید یا پایدار که موجب آسیب سلول های پارانشیمی و داربست استرومایی شود، بازسازی پارانشیم برای ترمیم کافی نیست، و تنها شکل ترمیم آن است که بافت همبند جایگزین سلول های پارانشیمی شود. برای ساخته شدن بافت همبندی، ابتدا باید بافت خاصی به نام جوانه گوشتی یا بافت گرانولاسیون محل را پرکند و سپس بتدریج تبدیل به بافت همبندی گردد.

اولین حادثه قابل مشاهده در این محل، مهاجرت فیبروبلاست ها و سلول های اندوتلیال خواهد بود که به دنبال آن القای تکثیر در این دو نوع سلول اتفاق می افتد. تکثیر فیبروبلاست ها و سلول های اندوتلیال، رگهای نوساز کوچک فراوانی با دیواره های ظریفی تشکیل خواهد داد که همراه با فیبروبلاست های فعال چاق و درشت در یک زمینه شدیداً ادم دار قرار دارند. این بافت که جوانه گوشتی نامیده می شود معمولاً در روزهای ۵-۳ ایجاد می شود و شاه علامت التیام است. از نظر ظاهری، جوانه گوشتی بافتی نرم به رنگ صورتی و با ظاهر دانه دار است که بطور معمول می توان آن را در زیر کروت زخم ها مشاهده نمود. علاوه بر آن جوانه گوشتی در دیواره آبسه ها نیز وجود دارد و نزدیک ترین بافت قابل تشخیص به حفره داخلی آبسه است.

 

رگزایی (آنژیوژنز) یکی از حوادث مهم در تشکیل جوانه گوشتی است. این امر در چهار مرحله زیر به وقوع می پیوندد: تخریب غشای پایه رگ مادر، مهاجرت سلول های اندوتلیال از مویرگ اصلی به طرف عامل محرک رگسازی، تکثیر سلول های اندوتلیال، و بلوغ سلول های اندوتلیال با سازمان بندی و تشکیل ساختمان های لوله ای شکل.

سپس با پیشرفت التیام، بتدریج فیبروبلاست ها سازنده تر می شوند، یعنی فعالیت تکثیری آنها کاهش و تولید عناصر ماتریکس بافت همبندی افزایش می یابد. رسوب کلاژن و عناصر ماتریکس از روزهای ۵-۳ شروع شده و تا هفته ها ادامه می یابد. تدریجاً افزایش رسوب کلاژن، کاهش تعداد فیبروبلاست های در حال تکثیر و کم شدن تعداد عروق نوساز، جوانه گوشتی را به بافت فیبروز بدل می سازد.

این بافت فیبروز به همان صورت تشکیل شده باقی نمی ماند، بلکه علاوه بر رسوب روزافزون مقادیر بیشتر کلاژن در آن، دچار فرآیند مهم دیگری به نام بازآرایی اسکار نیز می گردد. منظور از این اصطلاح، تغییر تدریجی نوع، ضخامت، و ساختمان کلاژن، و تغییر آرایش رشته های کلاژن با قرار گرفتن آنها در جهت استرس های وارد شده به بافت می باشد. بازآرایی اِسکار نتیجه تعادل بین تولید و تخریب کلاژن و عناصر ماتریکس است. طی روزهای اول ترمیم، تجزیه کلاژن به موازات ساخت آن بشدت فعال است ولی در هفته های بعد، بتدریج کاهش تخریب، امکان تجمع رشته های کلاژن را فراهم می آورد. بنابراین تجزیه و تخریب عناصر ماتریکس اقدامی حیاتی در روند ترمیم است که توسط مجموعه ای از آنزیم ها به نام متالوپروتئیناز انجام می شود.

متالوپروتئینازها وابسته به “روی” بوده و شامل کلاژنازهای بینابینی، ژلاتیناز، و استرومالیزین می باشند. آنها توسط سلول های مختلفی نظیر فیبروبلاست در محل ترشح می شوند. تولید این آنزیم ها به وسیله عوامل مختلفی تحریک شده و با گلوکوکورتیکوئید ها (استروئیدها) و عامل رشد تغییرشکل دهنده  (TGF) بتا مهار می شود. بعلاوه برای کنترل اثرات تخریبی این آنزیم های قدرتمند، ترشح آنها به صورت پیش آنزیم های غیرفعال انجام می شود و بعداً در محل توسط پروتئازها و HOCl به شکل فعال درمی آیند. آخرین تنظیم اِعمال شده برای متالوپروتئینازها آن است که آنها بلافاصله بعد از ترشح، توسط مهارکننده های بافتی اختصاصی بسرعت غیرفعال می شوند تا محدوده عمل آنها کمتر شده و از تخریب مکانی و زمانی ناخواسته بافت جلوگیری شود.

بافت اِسکار نهایی، بافتی رنگ پریده و تقریباً بدون رگ بوده، و از فیبروبلاست های دوکی شکل باریک غیرفعال و رشته های پهن و متراکم کلاژن تشکیل شده است.

استحکام زخم و افزایش قدرت کششی مربوط به رشته های کلاژن است. بعد از پرشدن بافت با جوانه گوشتی، قدرت کششی زخم بسیارکم است. به طوری که گفته شد افزایش مقدار کلاژن و روند بازآرایی اِسکار موجب می شود بویژه در چهارهفته اول بسرعت افزایش یابد و نهایتاً بعد از ۳-۲ ماه، قدرت کششی زخم التیام یافته تا حداکثر ۸۰-۷۰%  بافت طبیعی برسد.

عوامل رشدی

عوامل رشدی مواد شیمیایی خاصی هستند که تغییرات ناچیز غلظت آنها سبب افزایش یا کاهش رشد و تکثیر سلول های بدن می شود. مهمترین عوامل رشدی شامل عامل رشد اپیدرمی (EGF)، عامل رشد مشتق از پلاکت (PDGF)، عامل رشد فیبروبلاستی (FGF)، عامل رشد تغییرشکل دهنده (TGF) بتا، هامل رشد اندوتلیوم رگی (VEGF)، و سیتوکین ها می باشند. معمولاً مهمترین منشأ عوامل رشدی، ماکروفاژهای فعال شده هستند.

اکثر این عوامل نقش تحریک کننده برای رشد سلول های مختلف دارند ولی عمل  TGF بتا عمدتاً مهاری است. همچنین تفاوت های زیادی از نظر نوع سلول های تحت تأثیر قرار گرفته توسط هریک از این عوامل وجود دارد. بعلاوه باید دانست اثر عوامل رشدی صرفاً تحریک رشد وتکثیر نیست، بلکه بسیاری از آنها سبب مهاجرت انواع مختلف سلول ها به محل شده، بعضی موجب رگزایی می شوند، و برخی نیز تولید عناصر ماتریکس، و ترشح انواع کلاژنازها و متالوپروتئینازها را تنظیم می کنند.

عوامل رشدی VEGF و FGF مراحل مختلف رگزایی را که در صفحه ۱۵ گفته شده تحریک می کنند و در ساخت جوانه گوشتی نقش مهمی ایفاء می کنند. عوامل رشدی PDGF، FGF، و TGF بتا نیز سبب تجمع فیبروبلاست ها در محل و تحریک آنها برای تکثیر می شوند. برخی عوامل مثل سیتوکین ها ساخت عناصر ماتریکس را تحریک می کنند.

 التیام زخم

بررسی توالی حوادث در التیام یک زخم پوستی می تواند برای روشن شدن جنبه های مختلف ترمیم مفید باشد. این التیام می تواند به دو صورت متفاوت انجام گردد. زمانی که در یک برش جراحی تمیز و غیرعفونی، با بخیه های مناسب، لبه های زخم در کنار هم قرار داده شده است، التیام با قصد اولیه انجام خواهد شد. در حالی که در شرایط ازبین رفتن بافتی وسیع مثل انفارکتوس، وجود زخم های التهابی و آبسه، التیام با قصد ثانوی صورت می گیرد. در التیام با قصد ثانوی، التهاب شدیدتر، رشد گسترده ترجوانه گوشتی، درنتیجه تجمع بیشتر ماتریکس زمینه ای، و در نهایت اِسکار وسیعتر پیدا خواهد شد. پدیده انقباض زخم یکی از ویژگی های التیام با قصد ثانوی است که باعث کاهش نسبی اندازه نقص پوستی میشود.

بلافاصله بعد از بخیه زدن، نقص با لخته خون پر می شود. خشک شدن این لخته در سطح، کروت آشنای روی زخم ها را به وجود می آورد. بعد از ۲۴ ساعت، نوتروفیل ها با مهاجرت خود، داخل لخته را پر می کنند. سلول های اپیدرم شروع به تکثیر کرده و تا ۲ روز دو لبه اپیدرم را به هم متصل می کنند. بعد از سه روز ماکروفاژها جایگزین نوتروفیل ها شده و جوانه گوشتی ظاهر می شود. رشته های کلاژن عمودی قابل تشخیص می باشند. بعد از ۵ روز، جوانه گوشتی تمام شکاف را پر کرده و مقدار کلاژن افزایش می یابد و رشته های کلاژن افقی شروع به پل زدن بین دو لبه می کنند. اپیدرم ضخامت طبیعی خود را بازیافته است. در هفته دوم، پدیده رنگ پریده شدن با تجمع کلاژن بیشتر، و کاهش لکوسیت ها، ادم، و رگهای خونی پیشرفت می کند. بعد از یک ماه، بافت فیبروز پرسلولی در محل مشاهده می شود.

جنبه های پاتولوژیک ترمیم

عوامل گوناگونی می توانند التیام زخم ها را تحت تأثیرقرار داده، و غالباً کفایت و کیفیت روند ترمیم را کاهش دهند. در بین این عوامل، عفونت ها و دیابت از جایگاه بویژه مهمی برخوردارند.

عفونت مهمترین عامل تأخیر در التیام محسوب می شود، زیرا مرحله التهاب را طولانی تر کرده و احتمالاً آسیب بافتی موضعی را افزایش می دهد. تغذیه اثرات مهمی بر التیام دارد. مثلاً کمبود پروتئین و بویژه ویتامین C ساخت کلاژن را مهار نموده و التیام را به تأخیر می اندازد. گلوکوکورتیکوئیدها اثرات ضدالتهابی ثابت شده ای دارند و تجویز آنها به علت اهش فیبروز، قدرت استحکام زخم را کاهش می دهد. البته در برخی موارد اثرات ضد التهابی و ضد فیبروز آنها مطلوب است، مثلاً در عفونت قرنیه تجویز گلوکوکورتیکوئیدها همراه با آنتی بیوتیک، سبب کاهش احتمال فیبروز و کدورت قرنیه می شود. عوامل مکانیکی نظیر فشار یا پیچش موضعی می تواند با دور کردن لبه های زخم، مانع از جوش شدن شود. ضعف خونرسانی التیام را مختل می سازد. سرانجام اجسام خارجی مثل قطعات فولاد، شیشه، یا حتی استخوان مانع التیام می گردند.

نوع و حجم بافت آسیب دیده می تواند اثر تعیین کننده ای در التیام داشته باشد. تحلیل کامل فقط در بافتهای امکان پذیر است که از سلول های پایدار و ناپایدار تشکیل شده باشد، و حتی در آنها هم آسیب وسیع احتمالاً منجر به بازسازی ناکامل می گردد. پیدایش اٍسکار در بافتهایی مثل میوکارد قلبی که از سلول های دائمی تشکیل شده اند، اجتناب ناپذیر است.

محل آسیب و ویژگی های التهاب نیز مهم است. به عنوان نمونه، التهاب در فضاهای مجازی مثل جنب، صفاق، و حفره مفصلی اگزودای وسیعی ایجاد می نماید. در حین ترمیم، ممکن است اگزودا توسط پروتئولیز حل شده و برداشته شود (تحلیل)؛ ولی این امکان هم وجود دارد که اگزوداهای وسیع دچار سازمان یابی گردند، یعنی جوانه گوشتی به داخل آنها رشد کرده، و بافت اِسکار فیبروس تشکیل دهند.

گاهی در روند ترمیم اختلالاتی جدی در رشد سلول ها یا تولید عناصر ماتریکس پیش می آید. کِلوئید یک بافت اِسکار برجسته و برآمده است که گاهی در اثر تجمع مقادیر فوق العاده زیاد کلاژن در محل التیام تشکیل می شود. در برخی افراد، تمایل ارثی برای تشکیل کِلوئید تشکیل وجود دارد. این حالت در سیاه پوستان شایعتر است.

 

بافت گرانولاسیون اضافی یا گوشت برآمده، رشد بیش از حد جوانه گوشتی است که از سطح پوست اطراف برجسته تر شده، و مانع از تشکیل دوباره اپی تلیوم می گردد. برای انجام التیام، لازم است جوانه گوشتی با جراحی یا سوزاندن برداشته شود.

مکانیسم های دخیل در فیبروز ناتوان کننده در بیماری های التهابی مزمن نظیرآرتریت روماتوئید، فیبروز ریوی، و سیروز شباهت بسیاری به روندهای طبیعی التیام زخم ها دارد. در این موارد، تحریک مداوم برای ایجاد فیبروز، ناشی از واکنش های مزمن ایمنی بوده و روند ساخت عوامل رشدی، تکثیر سلولی، رسوب عناصر ماتریکس، و ترشح پروتئازها را پایدار نگه می دارد.

 

مروری بر پدیده ترمیم

در این فصل، به روندهای مختلف ترمیم و مکانیسم های آنها اشاره شد. در تصویر ۸-۲ این روندها مرور شده ایت. آشکار است که تمام آسیب ها منجر به صدمات دائمی نمی شوند، و این که بافت های پایدار نظیر کبد و کلیه می توانند رشد کرده و بافت از دست رفته خود را دوباره بسازند. بنابراین، برخی آسیب ها دچار تحلیل شده و ساختمان و عمل طبیعی آنها برمی گردد. اما اغلب اوقات، بسته به نوع و وسعت آسیب، ماهیت بافت، و پایداری محرک التهابی، درجاتی از اِسکار در بافت ها می ماند. در این حالت، اگرچه بافت  اِسکار عملکردی ندارد، ولی به عنوان یک وصله دائمی محکم، امکان ادامه کار پارانشیم سالم باقی مانده را فراهم می سازد.  البته گاهی ممکان است اِسکار بسیار بزرگ باشد و مشکلاتی برای بافت ایجاد نماید.

 

اختلالات همودینامیک، ترومبوز، و شوک

 مقدمه

سلامت موجود زنده به گردش خون سالم وابسته است که تأمین اکسیژن رسانی و دفع مواد زائد را بر عهده دارد. هومئوستازیس مایعات (homeostasis) به معنی نگهداری حالت طبیعی مایعات است و اختلال همودینامیک (نارسائی در حفظ هومئوستاز مایعات) علت اصلی مرگ و میر و ناتوانی در کشورهای پیشرفته  است.

لازمه هومئوستازیس مایعات حفظ یکپارچگی دیواره رگ ها و نگهداری فشار داخل رگی و اسمولالیته در محدوده های فیزیولوژیک خاص است. بدیهی است حفظ خون به صورت مایع (سیال) نیز برای هومئوستاز مایعات ضروری است. خون فقط در زمان آسیب رگی باید لخته تشکیل دهد.

تغییر در حجم، فشار، یا محتوای پروتئین داخل رگی یا تغییرات عملکرد اندوتلیوم رگی سبب حرکت خالص آب از طریق دیواره رگ می شود. خروج آب از رگ به داخل فضای بینابینی، ادم (خیز) نامیده می شود.

اهمیت ادم در بافت های مختلف متفاوت است. ادم در اندام تحتانی فقط تورم ایجاد می کند، در حالی که در ریه در اثر پر شدن حبابچه ها از آب ایجاد اشکال تنفسی می کند.

چند اصطلاح مرتبط به هومئوستاز

تشکیل لخته بصورت ناخواسته و نابجا ترومبوز نامیده می شود. لخته های مهاجر در داخل دستگاه عروقی موسوم به امبولی هستند. انفارکتوس به معنی مرگ سلولی در اثر مسدود شدن جریان خون است. منظور از خونریزی، ناتوانی در ایجاد لخته پس از آسیب دیواره رگ است. خونریزی با دومکانیسم ایجاد بیماری می کند، اختلال خونرسانی بافتی ناحیه ای، و هیپوتانسیون و شوک که می تواند باعث مرگ شود.

سه بیماری مرتبط با اختلال همودینامیک یعنی انفارکتوس میوکارد (سکته قلبی)، امبولی ریوی، و حوادث عروقی مغز (سکته مغزی) از شایعترین علل مرگ و میر عصر حاضر هستند.

ادم

آب حدود ۶۰% وزن بدن را تشکیل می دهد. دوسوم آب بدن داخل سلولی و یک سوم آن خارج سلولی است. آب خارج سلولی عمدتاً به صورت بینابینی است و فقط یک پنجم مایع خارج سلولی در داخل رگها است (یعنی پلاسما) که حدود ۵% کل حجم آب بدن می شود.

ادم به معنی افزایش مایع در فضاهای بینابینی یا تجمع مایع در حفرات بدن است. اصطلاح های هیدروتوراکس و آسیت به معنی تجمع مایع در حفره جنب و حفره صفاق می باشد. آنازارک به معنی ادم شدید و منتشر بدن همراه با تورم بافت های زیرجلدی عمقی است.

مایع ادم می تواند از نوع ترانسودا یا اگزودا باشد. ترانسودا معمولاً در اختلالات همودینامیک تجمع می یابد، کم پروتئین بوده و وزن مخصوص زیر ۰۱۲/۱ دارد. اگزودا معمولاً در التهاب خارج می شود؛ غنی از پروتئین بوده، و دارای وزن مخصوص بالای ۰۱۲/۱ می باشد.

 

تعادل بین خروج و ورود مایع در حالت طبیعی شامل خروج مایع از انتهای آرتریولی و ورود مایع در انتهای ونولی است. اختلاف مختصری بین این دو وجود دارد، که موجب خروج خالص مایع بسیار کمی می شود، این مقدار کم هم بوسیله رگهای لنفی تخلیه می شود.

علل ادم شامل افزایش فشار هیدروستاتیک، کاهش فشار اسمزی پلاسما، انسداد لنفاوی، و احتباس سدیم و آب است.

 

۱- افزایش فشار هیدروستاتیک شامل افزایش موضعی یا عمومی است. افزایش موضعی فشارهیدروستاتیک در اختلال بازگشت وریدی مثل ترومبوز وریدی عمقی اندام تحتانی دیده می شود که ادم محدود پا را موجب می شود. افزایش عمومی فشار هیدروستاتیک در نارسائی احتقانی قلبی با اختلال عمل بطن راست دیده می شود و ادم سیستمیک را موجب می شود.

پاتوژنز ادم قلبی در نارسایی احتقانی قلبی به این صورت است که کاهش خونرسانی کلیه، سبب  تحریک محور رنین–آنژیوتانسین–آلدوسترون شده و احتباس سدیم و آب را در اثر آلدوسترونیسم ثانویه ایجاد می کند. افزایش حجم داخل رگی با بهبود برونده قلبی، باید خونرسانی بافت ها را بیشتر کند. اما در عمل قلب نارسا نمی تواند برونده را افزایش دهد، و اضافه بار مایع موجب افزایش فشار وریدی و ادم بیشتر میشود.

درمان نارسایی قلب شامل اصلاح کارکرد قلب و کاهش احتباس آب است که برای کاهش اضافه بار مایع، محدودیت مصرف نمک، استفاده از دیورتیک، و تجویز آنتاگونیست های آلدوسترون مفید است. در واقع این سه اقدام در ادم عمومی ناشی از سایر علل نیز مؤثرند.

 

۲- کاهش فشار اسمزی پلاسما: مهمترین پروتئین سرمی که بیشترین نقش رادرحفظ فشاراسمزی پلاسما دارد، آلبومین است. علل کاهش آلبومین شامل ازدست رفتن بیش از حد آلبومین مثل سندرم نفروتیک و کاهش سنتز آلبومین مانند بیماری سیروز کبد و سوء تغذیه پروتئین است. کاهش آلبومین سبب کم شدن فشار اسمزی پلاسما شده و موجب حرکت خالص مایع به داخل بافت های بینابینی می شود. در نتیجه کاهش حجم پلاسما و کاهش خونرسانی کلیه اتفاق می افتد که آن هم به نوبه خود آلدوسترونیسم ثانوی، و احتباس نمک و آب را ایجاد نموده و ادم بیشتر را موجب می شود.

 

۳- انسداد لنفاوی: ادم ناشی از اختلال تخلیه لنفاوی به نام لنفادم نامیده می شود. دو گروه از علتها برای لنفادم وجود دارد: انسداد التهابی و نئوپلاسم ها.

بیماری فیلاریازیس از علل انسداد التهابی مجاری لنفی است که موجب فیبروز وسیع رگ ها و گره های لنفی در ناحیه اینگوینال می شود. در این بیماری ادم شدید اندامهای تحتانی و دستگاه تناسلی خارجی دیده می شود که به نام الفانتیازیس هم نامیده می شود. نئوپلاسم ها با سه مکانیسم متفاوت موجب ادم می شوند: الف) ارتشاح و انسداد توسط تومور، ب) برداشتن غدد لنفی زیربغل، و پ) فیبروز ناشی از جراحی یا پرتوتابی.

 

۴- احتباس سدیم و آب: احتباس نمک و آب در بیشتر انواع ادم، یک عامل کمک کننده است، ولی در کاهش حاد عملکرد کلیوی می تواند عامل اولیه ایجاد ادم باشد، مثلاً در گلومرولونفریت بعد از عفونت استرپتوکوکی.

ادم زیرجلدی: ادم زیرجلدی در بیشتر اوقات در منطقه دارای فشار هیدروستاتیک بیشتر واضحتر است. این نوع ادم را وابسته (وابسته به جاذبه) می نامند. منطقه پاها در حالت ایستاده و منطقه روی ساکروم در حالت درازکش بیشترین فشار هیدروستاتیک را در تمام بدن دارد. بنابراین ادم وابسته در بیماران سرپایی در روی پاها و پایین ساق بیشتر است و در بیماران بستری در ناحیه روی ساکروم واضحتر می باشد. عموماً ادم نارسایی قلبی از نوع وابسته است، در حالی که معمولاً ادم نارسایی کلیه و سندرم نفروتیک با درگیری یکسان تمام بدن و عموماً شدیدتر است.

در اکثر موارد ادم، فشار انگشت روی بافت دارای ادم شدید، مایع بینابینی را جابجا می کند و فرورفتگی به شکل نوک انگشت برجای می گذارد. این ادم را اصطلاحاً گوده گذار می نامند. در انواع خاصی از موارد ادم، با برداشتن انگشت، بلافاصله فرورفتگی از بین می رود.این نوع ادم غیرگوده گذار نامیده شده است.

 

ادم ریوی: مشکل بسیار شایعی است و علل آن عمدتاً شامل موارد زیر است: نارسایی قلبی طرف چپ، نارسایی کلیه، سندرم زجر تنفسی بالغین، عفونت های ریوی، و واکنش های افزایش حساسیت.

 

ادم مغزی: ادم مغزی به دو شکل کانونی و منتشر دیده می شود. ادم مغز کانونی در اطراف محل آسیب مثل نئوپلاسم، آبسه، و تروما دیده می شود. علل ادم مغزی منتشر شامل انسفالیت، بحران هیپرتانسیو، انسداد خروجی وریدی مغز، و تروما است.

اهمیت بالینی ادم بستگی به محل آن دارد. ادم زیرجلدی عمدتاً فقط نشاندهنده بیماری زمینه ای است و خطر چندانی ندارد، اما گاهی سبب اختلال ترمیم زخم می گردد. ادم ریوی به دو علت خطرناک است: اول ایجاد اشکال تنفسی به علت تداخل در مبادله اکسیژن و دوم افزایش استعداد برای عفونت ریوی. ادم مغزی عموماً خطرناک و سریعاً کشنده است.

هموستاز

هموستاز (hemostasis) به معنی نگهداری خون در حالت مایع در داخل عروق خونی و برقراری جریان خون طبیعی است. هموستاز در محل آسیب رگی عمدتاً شامل تشکیل توپی پلاکتی و تشکیل لخته با مکانیسم های انعقادی طبیعی است که از اتلاف خون جلوگیری می کند. ایجاد لخته خون در رگهای آسیب ندیده یا بدنبال آسیب نسبتاً خفیف را ترومبوز (thrombosis) می گویند. لخته خون غیرطبیعی ترومبوس (thrombus) نام دارد. سه جزء دخیل در ترومبوز و هموستاز اندوتلیوم دیواره رگ، پلاکت ها، و آبشار انعقادی است.

 

هموستاز طبیعی سه مرحله دارد: در ابتدا دوره کوتاهی از انقباض آرتریولی توسط مکانیسم های عصبی رفلکسی و ترشح موضعی مواد منقبض کننده رگی مثل اندوتلین دیده می شود. سپس پلاکت ها به ماتریکس خارج سلولی نمایان شده از زیر اندوتلیوم آسیب دیده چسبیده و فعال شده و با ایجاد تجمع پلاکتی مانع از اتلاف خون می شوند (هموستاز اولیه). هموستاز ثانوی با فعال شدن آبشار انعقادی توسط فاکتور بافتی و تشکیل لخته فیبرینی مشخص می شود. تشکیل لخته فیبرینی نیاز به زمان بیشتری دارد، اما پایدارتر است و یک توپی دائمی می سازد. مکانیسم های تنظیم کننده مخالف شامل عوامل ضدانعقاد و فیبرینولیز تشکیل توپی هموستازی را به محل آسیب محدود می کنند.

ترومبوز

تریاد ویرشو شامل سه عامل اصلی است که در ایجاد ترومبوس دخیل هستند: آسیب سلول اندوتلیال، رکود جریان خون و یا جریان خون گردابی، و افزایش انعقادپذیری خون.

 

آسیب سلول اندوتلیال: عامل غالب است و بتنهایی هم میتواند موجب ایجاد ترومبوز شود. بویژه در ترومبوز های شریانی (واسکولیت، تروما، پلاکهای زخمی شده) و قلبی (انفارکتوس میوکارد) اهمیت دارد. نیازی به ازهم گسیختگی سلول یا عریان شدن کامل نیست، و بهم خوردن تعادل بین  اثرات پیش لخته ای و ضدلخته ای کافی است.

علت های اختلال عملکرد سلول اندوتلیال شامل استرس های همودینامیک ناشی از هیپرتانسیون، اثر جریان خون گردابی روی دریچه های تغییرشکل یافته بوسیله اسکار، اندوتوکسین باکتری ها، و حتی اثرات نسبتاً خفیف توسط هوموسیستینوری، هیپرکلسترولمی، پرتوتابی، و مواد جذب شده از دود سیگار می باشد.

یکی از نتایج آسیب اندوتلیوم می تواند آشکار شدن کلاژن زیراندوتلیوم، چسبیدن پلاکت ها، و آزادسازی فاکتور بافتی باشد. نتایج دیگر آسیب اندوتلیوم شامل تخلیه موضعی مواد ضدانعقاد (ترومبومدولین، PGI2 و PA) و تولید مقادیر بیشتر عوامل انعقادی (مولکول های چسبندگی برای پلاکت ها، فاکتور بافتی، و PAI) است.

 

تغییرات جریان خون طبیعی: تغییر می تواند به صورت رکود یا جریان خون گردابی باشد. رکود جریان خون در ترومبوزهای وریدی نقش اصلی را ایفاء می کند و جریان خون گردابی در ترومبوزهای شریانی و قلبی نقش کمکی مهمی دارد. این دو تغییر سبب آسیب یا اختلال عملکرد اندوتلیوم یا ایجاد مناطق موضعی رکود خون می شوند.

مکانیسم های مطرح شده برای افزایش احتمال ترومبوز شامل موارد زیر است: بهم خوردن جریان خون تیغه ای امکان تماس پلاکت ها را با اندوتلیوم رگی ایجاد می کند، ممانعت از رقیق سازی فاکتورهای انعقادی فعال شده توسط جریان خون تازه، تأخیر در ورود مهارکننده های انعقادی و امکان تشکیل لخته، و فعال سازی اندوتلیال.

در موارد بالینی زیر ترومبوز ناشی از تغییرات جریان خون است:

  • پلاک آترواسکروزی زخمی: ایجاد جریان گردابی موضعی، علاوه بر آسیب اندوتلیوم
  • آنوریسم شریانی (اتساع های غیرطبیعی موضعی): رکود موضعی
  • انفارکتوس میوکارد: رکود به علت عدم انقباض میوکارد ایسکمیک، علاوه بر آسیب اندوتلیوم
  • تنگی دریچه میترال و گشادی دهلیز چپ همراه با فیبریلاسیون: توقف بارز خون
  • سندرمهای هیپرویسکوزیته مثل پلی سیتمی سبب رکود می شوند.

 

افزایش انعقادپذیری خون: هرگونه تغییر در مسیرهای انعقادی که زمینه ساز ترومبوز باشد، افزایش انعقادپذیری خون نامیده می شود. این اختلال در موارد کمتری نسبت به دو مورد قبلی دخیل است. علل افزایش انعقادپذیری خون شامل علل اولیه یا ثانوی است. علل اولیه افزایش انعقادپذیری خون شامل موارد وراثتی یا ژنتیکی زیر است.

جهش فاکتور V (فاکتور V غیرحساس به پروتئین C) بسیار شایع است و تا ۶۰% موارد ترومبوز های وریدی عمقی مکرر را تشکیل می دهد. موارد دیگر اولیه افزایش انعقادپذیری خون شامل جهش پروترومبین (با افزایش سطح خونی)، کمبود آنتی ترومبین III، پروتئین C، و پروتئین S، و هوموسیستئینوری است.

علل ثانویه (اکتسابی) افزایش انعقادپذیری خون معمولاً پیچیده و چندعاملی است و شامل انفارکتوس میوکارد، آسیب بافتی، بدخیمی های منتشر، ضدانعقاد لوپوسی، سندرم نفروتیک، زیادی استروژن، قرص های ضدبارداری، مصرف سیگار، و چاقی مفرط است. عموماً در حالاتی که نقش اصلی آسیب اندوتلیال یا رکود است، افزایش انعقادپذیری ناشی از ژن های گفته شده هتروزیگوت می تواند کمک کننده باشد.

 

مورفولوژی

ترومبوز در هرجایی از دستگاه قلبی عروقی شامل حفرات قلبی، دریچه ها، شریان ها، ورید ها، و مویرگ ها دیده می شود. معمولاً ترومبوز در شریان ها و قلب، در محل آسیب اندوتلیوم (پلاک) یا جریان خون گردابی (دوشاخه شدن) دیده می شود، در حالی که در وریدها، عمدتاً در مناطق توقف خون پیدا می شود.

ترومبوز مشخصاً به دیواره قلبی یا رگ زیرین که محکم ترین قسمت ترومبوس است، اتصال دارد. جهت گسترش ترومبوس در شریانی رو به عقب و در وریدی در جهت قلب است. مشخصه دیگر ترومبوز اتصال سست دنباله آن در ورید ها است که مستعد قطعه قطعه شدن و ایجاد امبولی می باشد.

لایه بندی واضح ترومبوز ها در زیر میکروسکوپ خطوط زان نامیده می شود که بوسیله لایه های رنگ پریده عمدتاً پلاکت و فیبرین در تناوب با لایه های تیره تر حاوی گلبول قرمز بیشتر ایجاد می شود. خطوط زان بطور واضح در ترومبوس های شریانی و قلبی دیده می شود. این خطوط در شریان های کوچک و در ورید ها نامنظم و کمتر مشخص هستنئد، اما در اینجا هم با ارزیابی دقیق می توان آنها را دید. در لخته ایستا (مثل لوله آزمایش یا لخته پس از مرگ) خطوط زان دیده نمی شوند.

شکل ترومبوس در حفرات قلب و آئورت، معمولاً جداری (متصل به دیواره)، در شریانها، معمولاً انسدادی، و در وریدها، تقریباً همیشه انسدادی است. ترومبوس وریدی معمولا قالب درازی در داخل مجرای ورید می سازد، و به علت جریان خون آهسته تر، گلبول های قرمز بیشتری دارد.

لخته بعد از مرگ باید از ترومبوز افتراق داده شود. لخته بعد از مرگ حالت ژلاتینی دارد، بدون چسبندگی به سطح زیری می باشد، و در مطالعه میکروسکوپی فاقد خطوط متناوب است. لخته بعد از مرگ دارای دو بخش متمایزاست؛ بخش وابسته به جاذبه به رنگ قرمز تیره حاوی گلبول های قرمز، و بخش روئی به رنگ زرد شبیه چربی مرغ است.

حالات ایجاد کننده ترومبوس

داخل حفرات قلب: ۱- انقباض غیرطبیعی میوکارد مثل آریتمی ها، کاردیومیوپاتی اتساعی، و انفارکتوس میوکارد ۲-آسیب اندوکارد مثل میوکاردیت و ترومای ناشی از کاتترهای قلبی

روی دریچه های قلبی: اندوکاردیت عفونی، اندوکاردیت ترومبوتیک غیرباکتریال

آئورت: اتساع آنوریسمی و پلاک آترواسکلروزی

شریانها: معمولا پلاک آترواسکلروزی و کمتر آسیب رگی مثل واسکولیت و تروما

وریدها: عمدتاً رکود و افزایش انعقادپذیری

 

محل تشکیل ترومبوس: شایعترین شریانهایی که دچار ترومبوز می شوند، شریان های کرونر، مغزی، و فمورال هستند. ۹۰% موارد ترومبوز وریدی در اندام تحتانی است، با شیوع کمتر ترومبوز را می توان در وریدهای اندام فوقانی، شبکه اطراف پروستات، وریدهای تخمدانی، و شبکه اطراف رحمی مشاهده نمود.

 

سرنوشت نهایی ترومبوس یا لخته: ترومبوس می تواند در داخل رگ گسترش یافته و بزرگتر شود. گاهی اوقات نیز ترومبوس از محل اولیه خود کنده شده و ایجاد امبولی می کند. مطلوب ترین حالت آن است که سیستم فیبرینولیز موجود در گردش خون ترومبوس ها را حل کرده و ازبین ببرد. در غیر این صورت، سازمان یابی ترومبوس منجر به تشکیل مجاری رگی جدید شده و در نهایت به به هم پیوستن آنها، مجرای بزرگتری تشکیل می شود که سبب برقراری دوباره جریان خون می شود.

نئوپلازی

در کشور ایالات متحده، سرطانها بیشتر از یک میلیون فرد را در سال گرفتار می کنند و با بیش از نیم میلیون مرگ در سال، بعد از بیماری های قلبی عروقی دومین علت مرگ می باشند. سرطانها علاوه بر مرگ ومیر، به علت درد جسمی و رنج عاطفی حاصل از آنها، مورد توجه بسیار زیاد عموم مردم می باشند.

معمولاً گفته می شود سرطان بیماری ناشناخته ای است. البته ماهیت و درمان سرطان هنوز کاملاً معلوم نشده، ولی ما مطالب بسیاری در مورد آن فرا گرفته ایم و گامهای اساسی در فهم علت و اساس مولکولی سرطان برداشته شده است. در واقع سرطان یک بیماری نیست، بلکه مجموعه ای از بیماریهای متعدد با اختلال گسترده در تنظیم رشد است، که بعضی قابل علاج بوده، اما برخی دیگرسریعاً کشنده هستند.

در اینجا چند اصطلاح مهم زیرتعریف خواهد شد: نئوپلازی و نئوپلاسم، سلول ترانسفورمه، تومور، انکولوژی، خوش خیم و بدخیم، و سرطان.

نئوپلازی از نظر لغوی، به معنی رشد جدید است و منظور از آن هر پیدایش یک توده غیرطبیعی بافتی است که رشد آن بیشتر از بافت طبیعی اطراف و ناهماهنگ با آن است، و بعد از توقف محرک ایجادکننده آن همچنان در حد بالایی ادامه می یابد. خود این توده اصطلاحاً مئوپلاسم نامیده می شود. پایه و اساس نئوپلازی از دست دادن پاسخ دهی به کنترل های طبیعی رشد است. سلول ترانسفورمه یا سلول تغییر شکل یافته (یا تغییر ماهیت داده) یک سلول نئوپلاستیک که بدون توجه به اثرات تنظیمی که رشد طبیعی را کنترل می کنند، به تکثیر خود ادامه می دهد.

ویژگی های دیگر نئوپلاسم: الف) نئوپلاسم به عنوان انگل رفتار می کند، یعنی رقابت با سلول ها و بافت های طبیعی بر سر نیاز های متابولیک. ب) ادامه دادن به رشد ونمو علی رغم تحلیل رفتن بیمار. پ) همیشه درجاتی از خودمختاری وجود دارد. یعنی اندازه آنها علی رغم وضعیت محیط اطراف و وضع تغذیه ای میزبان، کم و بیش یکسان می ماند، اما خودمختاری کامل نیست و وابستگی هایی وجود دارد. بعضی نئوپلاسم ها نیاز به حمایت اندوکرین دارند، که از این خاصیت آنها در درمان استفاده می شود وهمه شان برای تغذیه و خونرسانی به میزبان وابسته اند.

اصطلاح تومور به معنی تورم و برآمدگی است، ولی بطور رایج به جای نئوپلاسم به کار می رود. انکولوژی علم مطالعه نئوپلاسم ها است. نئوپلاسم ها به دو گروه اصلی خوش خیم و بدخیم تقسیم بندی می شوند.

نئوپلاسمی خوش خیم نامیده می شود که مشخصات میکروسکوپی و ظاهری آن نسبتاً بی خطر به نظر برسد؛ بصورت محدود و موضعی بماند و قادر به گسترش به مکان های دیگر نباشد. نئوپلاسم خوش خیم قابل برداشت موضعی بوده و با برداشت آن بیمار عموماً زنده می ماند؛ اما گاهی یک نئوپلاسم خوش خیم هم مشکل جدی ایجاد میکند.

کانسر به معنی خرچنگ که معادل واژه عربی سرطان می باشد، اصطلاحی است که به نئوپلاسم های بدخیم گفته می شود. زیرا نئوپلاسم بدخیم به هر قسمتی که تهاجم کند، سرسختانه می چسبد. ضایعه سرطانی توانایی تهاجم به بافت های اطراف و تخریب آنها را دارد. بیشتر سرطانها توانایی گسترش به مکان های دوردست یعنی متاستاز را نیز دارند. عموماً سرطانها موجب مرگ می شوند؛ اما برخی نئوپلاسم های بدخیم قابل درمان هستند.

نام گذاری نئوپلاسم ها

طبقه بندی و نامگذاری صحیح نئوپلاسم ها راهی مناسب برای ارتباط بین پاتولوژیست ها، پزشکان بالینی، و محققین است. دو جزء اصلی در هر نئوپلاسم وجود دارد: پارانشیم که سلول های نئوپلاستیک یا تغییر شکل یافته است و استروما که بافت زمینه ای حمایت کننده غیرنئوپلاستیک بوده، از بافت همبند و رگ های خونی تشکیل شده، و از بافت میزبان مشتق شده است. پارانشیم رفتار نئوپلاسم را تعیین میکند و نام نئوپلاسم از آن گرفته می شود، اما استروما دارای رگ های خونی است، و اهمیت حیاتی در رشد نئوپلاسم دارد. همچنین میزان استرومای یک نئوپلاسم قوام آنرا تعیین می کند، مثلاً کارسینوم اسکیرو (زرهی) در اثر استرومای متراکم فراوان، سخت شده است و یا سارکوم ها به علت کم بودن استروما، قوام شبیه گوشت ماهی دارند. پس معمولاً بررسی استروما کمک زیادی به افتراق نئوپلاسم خوش خیم از بدخیم نمی کند.

در نامگذاری کنونی، ترکیبی از اصطلاحات مربوط به رفتار بیولوژیک، عملکرد، محل منشأ گرفتن، هیستوژنز (علم بررسی تشکیل بافتها)، و امبریوژنز(علم بررسی رویانزایی) به کار گرفته شده است (جدول های ۱-۳ و ۲-۳ را ببینید).

در نام گذاری نئوپلاسم های خوش خیم، معمولاً نام ضایعه با افزودن پسوند “وما” (oma) به انتهای نام سلولی که نئوپلاسم از آن منشأ گرفته، ساخته می شود. در زبان فارسی اغلب الف آخری حذف شده و پسوند به صورت “وم” در می آید. به عنوان نمونه فیبرومانئوپلاسم خوش خیمی است که از بافت همبندی رشته ای (بافت فیبرو) منشأ گرفته است و کوندروما نئوپلاسم خوش خیم که از بافت غضروف منشأ گرفته است.

همچنین گاهی نئوپلاسم های خوش خیم اپی تلیالی بر اساس الگوی میکروسکوپی، گاه بر پایه الگوی ماکروسکوپی، و زمانی بر حسب سلول منشأ تقسیم بندی می شوند.

اصطلاح آدنوم مربوط به یک نئوپلاسم خوش خیم اپی تلیالی است که الگوی غده مانند تولید کرده است و یا فقط مشتق از یک غده است، که مثال هایش بترتیب آدنوم کلیوی وآدنوم آدرنال است. پاپیلوم به نئوپلاسم اپی تلیالی خوش خیمی اطلاق می شود که روی یک سطح رشد کرده و زوائد انگشتی شکل میکروسکوپی یا ماکروسکوپی ایجاد میکند، مانند پاپیلوم سنگفرشی پوست و یا پاپیلوم ترانزیشنال مثانه. برخی آدنوم ها به صورت توده کیستی پر از مایع تظاهر می کنند و سیستآدنوم نامیده می شوند که این حالت معمولاً در تخمدان دیده می شود.

اصطلاح پولیپ را می توان به هر توده ای گفت که در بالای یک سطح مخاطی رشد می کند، و ساختمانی ایجاد می کند که با چشم قابل رؤیت است (تصویر ۱-۳). این اصطلاح معمولا برای نئوپلاسم خوش خیم استفاده می شود اما گاهی یک نئوپلاسم بدخیم نیز می تواند بصورت برجسنگی پولیپ مانند تظاهر کند.

نام گذاری نئوپلاسم های بدخیم اساساً مثل نئوپلاسم های خوش خیم است، ولی اصطلاح سارکوما در نام نئوپلاسم های بدخیم مزانشیمی و کارسینوما در نام نئوپلاسم های بدخیم دارای منشأ بافت اپی تلیالی دیده می شود. بنابراین چون هرسه لایه زایای جنینی (اکتودرم، مزودرم، و اندودرم) سلول اپی تلیال می سازد، هر سه لایه می تواند یک کارسینوم را بوجود آورد، مثل نئوپلاسم های پوست، کلیه، و روده که بترتیب از لایه های اکتودرم، مزودرم، و اندودرم مشتق شده اند. پس مشخص می شود که لایه مزودرم می تواند منشأ کارسینوم یا سارکوم باشد. کارسینوم ها و سارکوم ها برحسب هیستوژنز (نوع سلول تشکیل دهنده) تقسیم می شوند: فیبروسارکوم نئوپلاسم بدخیم منشأ گرفته از بافت فیبروس، و کُندروسارکوم نئوپلاسم بدخیم متشکل از کُندروسیت ها است؛ کارسینوم سلول سنگفرشی (یا کارسینوم اپیدرموئید) از سلول ها شبیه سلولهای اپی تلیوم سنگفرشی پوست (اپیدرم)، و بالاخره کلانژیوکارسینوم از مجاری صفراوی منشأ گرفته است. اصطلاح کارسینوم با تمایز اندک و بدون تمایز نشانه ضایعه اپی تلیالی بدخیمی است که الگوی رشدی آن شباهتی با هیچ گروهی از سلول  های طبیعی ندارد و یا میزان شباهت ناچیز می باشد.

اصطلاح آدنوکارسینوم همانند آدنوم، بیانگر ایجاد طرح غده مانند یا منشأ گرفتن از یک بافت غده ای در یک سرطان است و برخی آدنوکارسینوم ها مصلاً در تخمدان به علت تشکیل توده کیستی پراز مایع، سیستآدنوکارسینوم نامیده می شوند (تصویر ۲-۳). اسامی برخی از نئوپلاسم ها مثل کارسینوم برونکوژنیک یا کارسینوم سلول جزیره ای، فقط نشانگر محل تشریحی منشأ آنها است و نام برخی نئوپلاسمهای بدخیم نیز از نام محققین گرفته شده است، مثل بیماری هوجکین، سارکوم کاپوزی، و تومور ویلمز، که منشأ آنها را می توانید در جداول ببینید.

به طوری که در جداول ۱-۳، و ۲-۳ مشاهده می کنید، بیشتر سلولها و بافتها می توانند منشأ نئوپلاسم های خوش خیم و بدخیم مختلفی باشند، اما برخی بافتها فقط منشأ نئوپلاسم های بدخیم هستند.

 

جدول ۱-۳  تومورهای با منشأ اپی تلیالی

سلول یا بافت منشأخوش خیمبدخیم
سلول اپی تلیوم سنگفرشیپاپیلوم سلول سنگفرشیکارسینوم سلول سنگفرشی
سلول قاعده ای ضمائم پوستکارسینوم سلول قاعده ای
اپی تلیوم غده ای و مجراییآدنوم

پاپیلوم

سیستادنوم

آدنوکارسینوم

کارسینوم پاپیلری

سیستادنوکارسینوم

سلول ترانزیشنالپاپیلوم سلول ترانزیشنالکارسینوم سلول ترانزیشنال
مجرای صفراویآدنوم مجرای صفراویکلانژیوکارسینوم
جزایر لانگرهانسآدنوم سلول جزیره ایکارسینوم سلول جزیره ای
سلول کبدیآدنوم سلول کبدیهپاتوم (کارسینوم سلول کبدی)
اپی تلیوم جفتیمول هیداتیدیفرم

کوریوکارسینوم

اپی تلیوم توبول های کلیهآدنوم توبولی کلیههیپرنفروم (کارسینوم سلول کلیوی)
اپی تلیوم مجاری هوایی دستگاه تنفستومورکارسینوئید برونشی

کارسینوم برونکوژنیک

غدد عرق پوستسیرنگوماسیرنگوکارسینوم
غدد سباسه پوستآدنوم غده سباسهکارسینوم غده سباسه
نورواکتودرمخال ملانوسیتیملانوم بدخیم
سلول زایا (بیضه و تخمدان)سمینوم (دیس ژرمینوم)

کارسینوم رویانی

کارسینوم کیسه زرده

 

تمایز انشعابی (متباعد)

عموماً سلول های پارانشیمی در یک تومور خوش خیم یا بدخیم شباهت به یکدیگر دارند، زیرا از یک سلول پیش ساز واحد بوجود آمده اند. به عبارت دیگر تومورها عموماً ماهیت منوکلونال (تک دودمانی) دارند. اما گاهی سلولهای پیش ساز یک بدخیمی، تمایز درچند جهت دورازهم (متباعد) انجام می دهد. در تومور مختلط غده بزاقی، اجزاء اپی تلیالی واضحی چون غده، مجرا، و صفعات سلولی، و اجزاء مزانشیمی مثل استرومای فیبرومیکسوئید

جدول ۲-۳  تومورهای با منشأ مزانشیمی

سلول یا بافت منشأخوش خیمبدخیم
سلول خونساز

سلول لنفوئید

لوکمی

لنفوم

بیماری هوجکین

میلوم متعدد

نیام عصبی

سلول عصبی

سلول شبکیه ای (مخروطی)

شوانوم، نوروفیبروم

گانگلیونوروم

تومور بدخیم نیام عصب محیطی
بافت پیوندی

چربی

استخوان

غضروف

فیبروم

لیپوم

استئوم

کندروم

فیبروسارکوم

لیپوسارکوم

سارکوم استئوژنیک

کندروسارکوم

عضله صاف

عضله مخطط

لیومیوم

رابدومیوم

لیومیوسارکوم

رابدومیوسارکوم

اندوتلیوم رگ خونیهمانژیومآنژیوسارکوم

سارکوم کاپوزی

اندوتلیوم مجرای لنفیلنفانژیوملنفانژیوسارکوم
مزوتلیوممزوتلیومای خوش خیممزوتلیومای بدخیم
سینوویومسارکوم سینوویال
مننژها (پرده های مغزی)مننژیوممننژیوم مهاجم

 

جدول ۳-۳  تومورهای دارای بیش از یک نوع سلول نئوپلاستیک (تومورهای مختلط و تراتوم ها)

سلول یا بافت منشأخوش خیمبدخیم
مشتق از یک لایه سلول زایا
غدد بزاقیآدنوم پلئومرفیکتومور مختلط بدخیم غده بزاقی
کلیه ابتداییتومور ویلمز
مشتق از بیش از یک لایه سلول زایا
سلول چندظرفیتی در غدد جنسی و بقایای رویانیتراتوم بالغ (خوش خیم)تراتوم نابالغ (بدخیم)

فراوان، و گاه جزایر غضروف یا استخوان دیده می شود (تصویر ۳-۳ سمت راست). محققین معتقدند برای این تومور، نام آدنوم پلئومورفیک بهتر است، زیرا همه این بافت های ظاهراً متفاوت از سلول اپی تلیال یا میواپی تلیال غدد بزاقی منشأ گرفته اند. (جدول ۳-۳). در فیبروآدنوم پستان و آنژیوفیبروم نازوفارنکس نیزبترتیب مخلوطی از عناصر تکثیر یافته مجرایی با یک زمینه بافت سست فیبرو و مخلوط عروق و بافت فیبروس مشاهده می شوند، ولی اکثر محققین معتقدند که فقط جزء بافت فیبروس در هر دوی این تومورها ماهیت نئوپلاستیک دارد و بنابراین این دو را تومور مختلط محسوب نمی کنند.

تومورهای دارای سلول های بالغ یا نابالغ که از بیش از یک لایه زایای جنینی و گاه از هر سه لایه می باشد، تراتوم نامیده می شوند. (جدول ۳-۳) سلول های چندظرفیتی که به عنوان منشأ تراتوم می باشند در تخمدان، بیضه، یا بقایای رویانی جداافتاده در خط وسط بدن یافت می شود. این سلول ها ظرفیت تمایز به تمامی انواع بافتهای بدن افراد بزرگسال مانند استخوان، غضروف، اپی تلیومهای سنگفرشی، تنفسی، و گوارشی، عضله، چربی، عصب، و سایر بافت ها را دارند (تصویر ۳-۳ سمت چپ).

 ناهماهنگی های مهم در نامگذاری

قواعد کلی گفته شده در نامگذاری تومورها، همیشه رعایت نمی شوند، زیرا برخی اصطلاحات از زمانهای قدیم در ادبیات پزشکی مرسوم شده اند و تمایلی به تغییر آنها وجود ندارد. کلمات لنفوم، میلوم، مزوتلیوم، ملانوم، و سمینوم، علی رغم داشتن پسوند “وم”، اسامی تومورهای بدخیم می باشند که بعضاً با افزودن کلمه بدخیم به این اسامی سعی می شود این مشکل حل شود (جدول ۱-۳ و ۲-۳). همچنین هامارتوم و کوریستوم نیز علی رغم داشتن همین پسوند “وم”، ارتباطی به تومورها ندارند و معمولاً فاقد اهمیت بالینی هستند. هامارتوم یک مالفورماسیون به صورت توده ای از بافت سازمان نیافته مختص یک محل ویژه است. مثلاً هامارتوم کبد از سلول کبدی، رگ، و مجرای صفراوی تشکیل شده در حالی که هامارتوم ریه از جزایر غضروف، اپی تلیوم برونش، و رگ ساخته شده است. کوریستوم هم یک آنومالی تکاملی مادرزادی است که شامل بقایای هتروتوپیک (نابجا) می باشد مثلاً بافت نابجای پانکراس در زیرمخاط معده یا دئودنوم، کانونی از بافت تیروئید طبیعی در داخل چربی مدیاستن، و یا بافت غده آدرنال در مثانه نمونه هایی از کوریستوم می باشند.

 

ویژگی های تومورهای خوش خیم و بدخیم

بررسی برخی ویژگی های تومورها نظیر تمایز و آناپلازی، میزان رشد، تهاجم موضعی، و متاستاز در تشخیص تومورها و تعیین ماهیت آنها می تواند حائز اهمیت باشد.

تمایز و آناپلازی – تمایز و آناپلازی یک تومور، فقط مربوط به سلول های پارانشیمی ترانسفورمه است. منظور از سطح تمایز میزان شباهت سلول های پارانشیمی به اجداد طبیعی شان از نظر مورفولوژیک و عملکردی است و آناپلازی به معنی فقدان تمایز می باشد. قبلاً از اصطلاح از دست دادن تمایز استفاده می شد، اما امروزه ما میدانیم که در تومورها عدم توانایی برای کسب تمایز وجود دارد.

یک تومور خوش خیم همیشه بخوبی تمایز یافته است، اما تومور بدخیم می تواند بخوبی تمایز یافته، با تمایز متوسط، و یا با تمایز ضعیفباشد. به طوری که قبلاً دیدیم، ندرتاً تومورهای تمایز نیافته (اندیفرانسیه) نیز یافت می شوند که تمایز خاصی به طرف هیچ بافتی نشان نمی دهند. بنابراین در بررسی میکروسکوپی یک لیپوم یا لیومیوم (تومورهای خوش خیم) افتراق از بافت طبیعی عملاً غیرممکن است، در حالی که در یک لیپوسارکوم (تومور بدخیم) ممکن است بزحمت سلول هایی بیابیم که با ذخیره چربی، شباهت اندکی به سلول چربی یافته اند. آناپلازی و فقدان تمایز شاه علامت تومورها و بویژه تومورهای بدخیم است. هرچه آناپلازی یک تومور بیشتر باشد، احتمال داشتن ساختمان طبیعی و عملکرد تخصصی طبیعی کمتر است.

 

بروز عملکرد های غیرمنتظره

پس هرچه شدت آناپلازی بیشتر باشد، احتمال داشتن عملکرد تخصصی کمتر است، ولی برخی تومورها عملکرد هایی نشان میدهند که برای بافتی که از آن برخاسته اند یا برای سن فرد غیر منتظره می باشند. به عنوان نمونه، بعضاً در یک تومور با منشأ غیر اندوکرین مثل ریه تولید هورمون دیده می شود و یا گاهی تولید آنتی ژنهای جنینی در برخی تومورهای افراد بالغ وجود دارد. سندرمهای پارانئوپلاستیک مجموعه اثرات یک تومور بدخیم هستند که مستقیماً به رشد، تهاجم، متاستازها، و هورمونهای خاص بافت منشأ آن تومور مربوط نمی باشند. اکثر سندرم های پارانئوپلاستیک ناشی از رهاسازی مواد شبه هورمونی توسط تومور است.

 

جدول ۴-۳ سندرمهای پارانئوپلاستیک شایع

نمونهمکانیسمسندرم
کارسینوم سلول کوچک ریهماده شبیه ACTHسندرم کوشینگ
کارسینوم سلول سنگفرشی ریهماده شبیه پاراتورمونهیپرکلسمی
کارسینوم سلول کوچک ریهترشح نامتناسب ADHهیپوناترمی
کارسینوم سلول کلیویماده شبیه اریتروپویتینپلی سیتمی
کارسینوم های مختلفافزایش انعقادپذیریسندرم تروسو
کارسینوم ها و سارکوم های مختلفماده شبیه انسولینهیپوگلیسمی
تومور کارسینوئید بدخیم متاستاتیک۵- هیدروکسی ایندول استیک اسید

(۵-HIAA)

سندرم کارسینوئید

 

مفهوم دیسپلازی

اعتقاد بر این است که اکثر کارسینوم ها از یک مرحله پیش سرطانی به نام دیسپلازی شروع می شوند که  محدود به غشاء پایه و در داخل اپی تلیوم است. البته در اغلب موارد دیسپلازی برگشت پذیر است، اما اهمیت فراوان این ضایعه در آن است که با درمان دیسپلازی، می توان این احتمال کم تبدیل به کارسینوم را از بین برد. تمام علائم آناپلازی می تواند در دیسپلازی دیده شود، ولی معمولاً شدت آنها کمتر از بدخیمی ها است. ممکن است

دیسپلازی می تواند به صورت پلئومورفیسم، بزرگی و هیپرکرومازی هسته ها، و اختلال رشدی سلول ها وجود داشته باشد. بافتهای دیسپلاستیک بلوغ و تکامل منظم طبیعی را نشان نمی دهند. به عنوان مثال در اپی تلیوم سنگفرشی دیسپلاستیک، میتوزها محدود به غشای پایه نیست بلکه در لایه های بالاتر نیز دیده می شود و حالت طبیعی کراتینی شدن سلول ها و از بین رفتن هسته با رسیدن به لایه های بالاتر مشاهده نمی شود. علی رغم تمامی تغییرات گفته شده، غشاء پایه اپی تلیوم سالم است  پس این رشد غیرطبیعی محدود به دستگاه یا محل مـنشأ خود مـیباشد، یعنی تغییرات در لایه اپیتلیوم به بافت عمقیتر پیشرفت نکرده است.

اصطلاح دیسپلازی در رده سلولهای خونی قرمز نیز به کار برده شده است که نام دیگر آن کم خونی مقاوم به درمـان می باشد. در این حالت نیزتغییرات خونی در داخل مـغزاستـخوان و دستگـاه گردش خون میماند.

بدترین نوع دیسپلازی را که با شدیدترین تغییرات سلولی همراه است، کارسینوم در جا  می نامند . دیسپلازی و کارسینوم درجا هیچگونه علامت بالینی ندارد و قابل تشخیص نیست، مگر آنکه آزمایش مستقیم از آن بافت یا از سلول های ریزش یافته آن به عمل آید. زمانی که سلول های نئوپلاستیک از غشاء پایه اپی تلیوم گذشته و وارد استروما شوند، یک کارسینوم مهاجم بوجود آمده است

امروزه معلوم شده بسیاری از اشکال سـرطان از یک ضایعه CIS منشأ میگیرند. بنابراین CIS یک ضایعه پیش سرطانی محسوب میشود که ممکن است در صورتی که به مدت کافی درمان نشده بماند، به شکل بدخیم تر نئوپلاسم موسوم به “کارسینوم مهاجم” یا به زبان رایج به “سرطان” تبدیل شود. وقتی از اصطلاح کارسینوم بدون پسوند “درجا” استفاده شود، منظور از آن همان کارسینوم مهاجم خواهد بود.

شناخته شده ترین شکل دیسپلازی، ضایعات پیش ساز سرطان سرویکس میباشند که به نام نئوپلازی داخل اپیتلیومی سـرویکس یا اخـیراً به اسـم ضایعات سنگفرشی داخل اپیتلیومی  نامیده میشوند. این ضایعه معمولاً توسط ویروس پاپیلومای انسانی (HPV) ایجاد میشود. دیسپلازی سرویکس تقریباً همیشه، کاملاً بیعلامـت بوده و به طور غیرمنتظره در آزمایش غربالگری به نام پاپ اسمیر کشف میشود.

پاپ اسمیر مطالعه گسترش سلول های ریزش یافته دهانه رحم است که اولین بار پاپانیکولائو اهمیت فراوان آن را نشان داد . هدف از آزمایش پاپ اسمیر، تشخیص زودرس بیماری است، یعنی زمانی که هنوز به صورت دیسپلازی بوده و براحتی درمان میشود. در نمونه هـای سیتولوژی مثل پاپ اسمیر از وجود شاخصهای بدخیمی شامل نسبت N/C بالا، بزرگی و نامنظم بودن هسته ها، اشکال میتوزی غیرطبیعی، و غیره استفاده میشود.

اگرچه ممکن است دیسپلازی اپی تلیومی بصورت خود به خود پسرفت نماید، اما ضایعات طول کشیده باید با جراحی، سوزاندن شیمیایی، سوزاندن با لیزر، یا انجماد (کرایو) برداشته شوند.

 میزان رشد

معمولاً تومورهای خوش خیم رشد آهسته و تومورهای بدخیم رشد سریع تری دارند و میزان رشد تومورهای بدخیم نیزوابسته به سطح تمایز آنهاست، به طوری که تمایز بهتر با سرعت رشد کمتر همراه است. اما استثناهای زیادی در میان تومورها برای این قاعده پیدا می شود. در واقع رشد توده نئوپلاستیک به چندین عامل بستگی دارد: کوتاه شدن چرخه سلولی، نسبت سلول هایی که بعد از هر تقسیم در چرخه می مانند و تکثیر را ادامه می دهند (بقیه تمایز پیدا میکنند)، توقف متناوب و خودبخودی رشد، و میزان مرگ سلولی. مهمترین عامل تعیین کننده نسبت سلول های ادامه دهنده تکثیر می باشد. همچنین وابستگی هورمونی و کفایت خونرسانی هم عامل تعیین کننده ای برای میزان رشد تومورهاست.

تهاجم موضعی

تومور خوش خیم در محل اصلی بطور موضعی می ماند، وبا رشد خود بافتهای اطراف را تحت فشار قرار داده و معمولاً یک کپسول محصورکننده از جنس فیبرو می سازد که آن را از بافت میزبان جدا میکند. اما در مقابل تومور بدخیم با ارتشاح، تهاجم، نفوذ، و تخریب در بافت اطراف خود گسترش می یابد.

متاستاز

منظور از متاستاز یا بذرافشانی، تشکیل توده های ثانوی تومور بدون پیوستگی با تومور اولیه است. متاستاز معمولاً از راه خونی و لنفی، و گاهی با ریزش در درون حفرات بدن انجام می شود. کارسینوم ها تمایل بیشتر به نفوذ به داخل مجاری لنفاوی، ایجاد متاستازها در عقده های لنفی موضعی، و سپس محل های دوردست دارند، در حالی که اغلب سارکوم ها از طریق رگ های خونی متاستاز می دهند و درگیری عقده های لنفاوی در آنها نادر است. کبد و ریه ها به دلیل وضعیت خاص دستگاه گردش خون بیشتر از سایراعضاء در معرض پذیرش متاستاز می باشند (تصویر ۸-۳). متاستاز و بمیزان کمتر، تهاجم مهمترین ویژگی های نشاندهنده بدخیم بودن یک نئوپلاسم هستند.

جدول ۵-۳ برخی ویژگی های تومورهای خوش خیم و بدخیم

رفتار تومور خوش خیم بدخیم
میزان رشدآهستهسریع
میتوزکمزیاد
کروماتین هستهطبیعی (ظریف)خشن
تمایزخوبخوب تا ضعیف
رشد موضعیتوسعه یابندهمهاجم
کپسولداردندارد
تخریب بافتیکمزیاد
تهاجم به رگنیستشایع
متاستازنیستشایع
تأثیر بر میزباناغلب بی اهمیتقابل توجه

 

درجه بندی و مرحله بندی تومورهای بدخیم

برای نئوپلاسمهای بدخیم الگوهای مرحله بندی و درجه بندی ابداع شده است. مرحله و یا درجه یک نئوپلاسم میتواند تعیین کننده نوع درمان و پیش آگهی را تعیین کند. عموماً هرچه مرحله بالاتر باشد، نئوپلاسم بزرگتر بوده و احتمال گسترش آن بیشتر است.

درجه بندی: تمایز هم شباهت ساختمانی و عملکردی به بافت منشأ و هم تعداد میتوزهای موجود را شامل میشود. درجه بندی از I تا IV مشخص میشود که درجه IV کمترین مقدار تمایز است. عموماً درجه بالاتر به معنی وجود سطح تمایز پایین تر و بدتر شدن رفتار بیولوژیک یک نئوپلاسم بدخیم خواهد بود. یک نئوپلاسم کاملاً تمایز یافته (درجه پایین) متشکل از سلولهایی است که شباهت کاملی با سلول منشأ خود دارند، در حالی که نئوپلاسمهای باتمایز ضعیف (درجه بدخیمی بالا) سلولهایی دارند که منـشأ آن ها را به سـختی میتوان تعیین نمود.

مرحله بندی: معمولترین سیستمهای مرحله بندی با استفاده از تقسیم بندی TNM میباشد. نمره T بر اساس اندازه تومور اولیه و میزان گسترش تومور و وسعت تهاجم است، که از شماره ۰ (صفر) به معنی کارسینوم این سایتو یا کارسینوم درجا که داخل یک اپیتلیوم محدود است، تا شماره ۴ که بزرگترین اندازه است افزایش مییابد. نمره N نشانگر وسعت گرفتاری عقدههای لنفی است، که از ۰ به معنی فقدان درگیری در گرههای لنفی تا ۳ که وجود تعداد زیادی از گرههای لنفی گرفتار میباشد متفاوت است. نمره M نشاندهنده وضعیت وجود متاستازهای دوردست است، که M0 به معنی فقدان متاستاز، و M1 و M2 به مفهوم وجود تعداد متفاوتی از متاستازهای دوردست است.

اپیدمیولوژی سرطان

اپیدمیولوژی سرطان می تواند در مورد منشأ سرطانها کمک زیادی به افزایش دانش ما بکند. این مفهوم که مصرف سیگار با سرطان ریه رابطه علت و معلولی دارد برای اولین بار از مطالعات اپیدمیولوژیک بدست آمد. مقایسه میزان بروز سرطان کولون و الگوهای غذایی درجهان غرب و کشورهای درحال توسعه، نشاندهنده رابطه محتوای چربی و فیبر رژیم غذایی با سرطان کولون بود.

تفاوت های جغرافیایی بسیار مشخصی در بروز انواع سرطانها در مناطق مختلف جهان دیده می شود (تصویر ۱۰-۳) که می توان آنها را به عوامل نژادی و وراثتی، یا عوامل محیطی مربوط دانست. مطالعات بزرگی که در مورد این اختلافات انجام شده است، نشانگر سهم بیشتر عوامل محیطی و تغذیه ای در ایجاد سرطان هاست.

بررسی مهاجران ژاپنی به کشور ایالات متحده یک مورد جالب از مطالعات اپیدمیولوژیک است که به عنوان نمونه به آن اشاره می شود. میزان مرگ ناشی از سرطان معده در کشور ژاپن هفت برابر ایالات متحده است. بعد از مهاجرت، در نسل دوم این افراد کاهش چشمگیری در بروز دیده می شود، و با گذشت هر نسل از زندگی در ایالات متحده، میزان بروز سرطان معده به مردم ایالات متحده نزدیکتر می شود. این مطالعه بوضوح نشان دهنده دخالت عمده اثرات محیطی در ایجاد این نوع از سرطان است. این اثرات محیطی به صورت مواد سرطانزا در محیط پیرامون ما، در محیط های کاری خاص، در غذا، و در عادات شخصی افراد یافت می شوند.